吳茱萸次堿藥理研究進展

袁才林，錢璽丞，何蓮子，陳 婷，楊 超*

(1.貴州健康職業學院，貴州 銅仁 554300；2.銅仁職業技術學院 民族中獸藥重點開放實驗室，貴州 銅仁 554300)

吳茱萸屬于蕓香科吳茱萸屬植物，始載于《神農本草經》，在人類與疾病的斗爭中應用已久，具有抗高血壓、抗心絞痛等藥理作用。吳茱萸的主要化學成分為吳茱萸堿和吳茱萸次堿。在1915年，吳茱萸次堿單體首次被分離得到(其結構如圖1所示)，因此國內外學者對吳茱萸次堿的藥理作用進行了大量的研究報道，表明其具有抗癌、抗炎、抗血栓形成等廣泛的生物活性，在文獻調研的基礎上，文章系統地總結了近十多年來關于吳茱萸次堿在心血管系統、神經系統、消化系統和抗腫瘤等方面的藥理作用，為今后吳茱萸次堿類藥物的開發和應用提供參考。

圖1 吳茱萸次堿結構式

1 對心血管系統的作用

吳茱萸次堿對于心臟過敏損傷具有一定的保護作用，其作用主要是通過調節選擇性降鈣素基因相關肽(CGPR)的釋放和和抑制心肌組織中腫瘤壞死因子的產生有關[1]。研究發現，吳茱萸次堿可以通過激活體內的辣椒素受體，誘導或促進(CGPR)的合成與釋放，對離體豚鼠右心房產生正性肌力和正性頻率的作用[2]。 刺激 CGRP釋放可以降低血漿中TGF-β1的濃度而發揮抗右心室重構的作用[3]。

2007年，陳卓等人[4]設計并合成了一系列吳茱萸次堿及其類似物，公開報道其類似物具有較好的舒血管活性，并初步認為其舒張血管、降低血壓作用可能與激動辣椒素受體VR1來刺激CGRP的釋放有關。

2012年，邱模昌等人[5]報道了吳茱萸次堿可通過減少活性氧的產生和NADPH氧化酶的激活，從而抑制LIGHT誘導的單核細胞遷移以及CCR1，CCR2，ICAM-1，ERK，p38 MAPK的激活。

2 對神經系統的作用

2005年，劉勇等人[6]通過大鼠腦缺血-再灌注損傷模型研究表明吳茱萸次堿能夠劑量依賴性的降低腦梗死面積，改善腦功能，這一作用很可能是通過激動辣椒素受體VR1來刺激舒血管物質CGRP的釋放而進一步起到保護腦組織的作用。后續研究發現，缺氧復氧可誘導神經元細胞的凋亡，而吳茱萸次堿可以通過激活特異性辣椒素受體 TRPV1 影響 Ca2+內流以及激活 PI3K-Akt 信號通路,從而抑制細胞內氧化應激與細胞凋亡蛋白酶活性產生對缺氧復氧導致的神經元細胞凋亡的保護作用[7]。2012年，王彬博士[8]設計合成了一系列吳茱萸次堿及其類似物并研究了其對膽堿酯酶的抑制作用，結果表明這一系列衍生物對乙酰膽堿酯酶具有很好的抑制活性和抑制選擇性。

3 對消化系統的影響

對于消化系統，吳茱萸次堿具有保護胃腸道免受破壞的作用。2004年，劉保林等人[9]采用2,4-二硝基氯苯/乙醇灌腸制作小鼠急性結腸炎模型，經口給予吳茱芡次堿，考察吳茱萸次堿對小鼠潰瘍性腸炎的治療作用，結果顯示，吳茱萸次堿能夠有效抑制急性結腸炎小鼠的腹瀉，同時可對抗炎性滲出水腫、乙酰膽堿或組胺的致痙作用，保護結腸黏膜。此外，Wang等人[10]在關于吳茱萸次堿活性的研究中，發現吳茱萸次堿能夠降低阿司匹林引起的胃潰瘍指數，而這一作用可能也是由CGRP介導的。

4 抗腫瘤作用

CYP是與腫瘤相關的主要酶類，可以將很多前致癌物質轉化為親電子化合物從而導致腫瘤，吳茱萸次堿的抗腫瘤作用與抑制細胞色素 P450(CYP)1A1 有關，可以通過抑制四氧二苯二氧雜環己二烯(TCDD)與其受體結合發揮作用[11]。 在不斷的研究中，也有學者報道吳茱萸次堿可以對人 CYP1A2、CYP1A2[12]和 CYP3A4[13]產生顯著的抑制作用。

吳茱萸次堿被報道出具有廣泛的抗腫瘤生物活性。2010年，郭惠等人[14]選用S180(小鼠移植性肉瘤)和H22(肝癌)兩種腫瘤細胞對吳茱萸次堿進行體內抗腫瘤活性研究，結果表明吳茱萸次堿對S180和H22均具有抑制作用，但對脾臟和胸腺損傷較小。隨后郭惠等人[15]又于2011年合成了10-甲氧基吳茱萸次堿，并在2011年全國藥物化學學術會議上做出了關于其體外抗腫瘤活性研究的報告，該報告中稱10-甲氧基吳茱萸次堿對S180、H22、人肝癌細胞HepG2、人血管內皮細胞ECV304均具有抑制作用(采用MTT法測定)，且抑制率比吳茱萸次堿的還要高。

此外，根據國內外的研究和已有的綜述文獻顯示，吳茱萸次堿及其類似物還具有抗抑郁、抗肥胖、抗血小板抗血栓作用、保護胃黏膜作用、抗炎鎮痛作用以及抑制肝臟代謝酶—CYP3A4的活性等[16]。

5 小結

吳茱萸次堿是一類含有吲哚結構片段的天然生物堿，作為傳統中藥吳茱萸的主要有效成分之一，具有比較廣泛的生物活性，作為藥物化學領域的研究熱點受到國內外廣大學者關注。相關研究證明，吳茱萸次堿大部分的藥理作用都是與調節體內CGRP 的合成與釋放有關。這對后續吳茱萸次堿相關藥物的開發、藥理作用及機制的研究和相關疾病的治療提供了新思路。