達沙替尼的工業化生產工藝研究

徐士偉，戚郜飛，周炳城，張春紅，何 雷

(江蘇豪森藥業集團有限公司，江蘇 連云港 222000)

達沙替尼(Dasatinib)，化學名稱N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺，商品名Sprycel。屬于第二代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，由美國百時美施貴寶公司研發，用于已經治療包括甲磺酸伊馬替尼耐藥或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系細胞急變期和髓細胞急變期)的成人患者，以及治療對其他療法耐藥或不能耐受的費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病成人患者。文獻[1]報道一種以(S)-2-丁胺和苯甲酰基異硫氰酸酯為起始原料、經四步反應得達沙替尼的路線，該路線所用的起始原料成本相對較高，不利于節約成本。文獻[2]報道一種合成路線，以2-氯噻唑為起始原料，經烴化、上保護、縮合等步驟，最后與N-羥乙基哌嗪反應得達沙替尼，該路線涉及超低溫反應，使用氫化鈉等危險試劑，不利于安全生產和節能降耗。文獻[3]報道，以2-Boc氨基噻唑-5-羧酸乙酯為起始原料，經水解、氯化、縮合等六步反應可以得到達沙替尼，該路線步驟長，采用的無溶劑反應消耗大量的N-羥乙基哌嗪，大大增加了成本，且產生的大量廢液對環境不友好。本研究在文獻[4]的基礎上，進行了工藝優化，縮短了生產步驟，所得的生產工藝操作簡便，反應條件溫和，更加適合工業化生產，合成路線見圖1。

圖1 達沙替尼合成路線

1 儀器和試劑

Bruker AV500核磁共振儀對產物進行1H NMR表征，TMS為內標；Agilent 6224飛行時間質譜儀；熔點測定儀RYT-3(天津天大天發科技有限公司)；安捷倫1260液相色譜儀。

原料A(N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-氨基-5-噻唑甲酰胺)購于湖南歐亞生物有限公司，純度98.4%；原料B(4,6-二氯-2-甲基嘧啶)購于上海凌凱醫藥科技有限公司，純度99.1%；原料C(N-羥乙基哌嗪)購于上海同昌生物醫藥科技有限公司，純度99.5%；其它試劑均采購于國藥集團化學試劑有限公司。

2 制備步驟

2.1 中間體1的合成

向反應釜中加入四氫呋喃(THF，80L)、原料A(6 kg)和原料B(4.5 kg)，攪拌冷卻至10℃，控溫10～20℃緩慢加入叔丁醇鈉(t-BuONa，2.2 kg)，加畢繼續攪拌5 h，緩慢加入2N鹽酸(25.5 L)，加畢冷卻至5℃攪拌2 h，過濾，固體用水洗滌2次，50℃鼓風干燥18 h得中間體1類白色固體7.5 kg，收率84.9%(以原料A計)。

2.2 達沙替尼粗品合成

向反應釜中加入原料C(12.5 kg)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA，22 L)和三乙胺(TEA，6.5 L)，攪拌下加入中間體1(7.5 kg)，加熱至85℃，保溫反應1 h，冷卻至室溫，加入丙酮(120 L)，攪拌析晶2 h，過濾，濾餅用丙酮洗滌2次，45℃鼓風干燥12 h，得白色達沙替尼粗品8.1 kg，收率87.3%。

2.3 達沙替尼成品精制

向反應釜中加入甲醇(80 L)和乙酸乙酯(10 L)，攪拌下加入達沙替尼粗品(8.1 kg)，加熱至回流條件下保持5 h，停止加熱，冷卻至室溫，繼續攪拌12 h，過濾，濾餅在45℃鼓風干燥16 h，得達沙替尼成品7.4 kg，收率91.4%。

3 結果與討論

表1 精制溶劑的研究

達沙替尼為白色或類白色固體，在水、甲醇、乙醇等常見溶劑中溶解度較差，為其重結晶純化帶來了一定難度。本文對產品的精制方法進行了研究，結果如表1所示。結果顯示，所選溶劑中，采用單一溶劑精制收率雖然較高，但純化效果不佳，可能是與產品在溶劑中不能完全溶解有關；采用極性較大的DMA-甲醇溶劑體系精制，收率和純化效果均較差；采用甲醇-乙酸乙酯溶劑體系精制，所得產品純度最高，且收率較高，這可能與精制溶劑的極性有關，甲醇是極性質子溶劑，乙酸乙酯是極性非質子溶劑，二者的組合對更廣泛的雜質有較好的溶解性，更多的雜質溶解進入精制母液，隨產品析出的相對較少，所以取得了較好的純化效果。

所得產品的表征數據如下：熔點：286.7～287.1℃； HPLC：99.82%；Ms(m/e)：488.16 [M+H]+；1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)δ：2.25(s，3H)，2.41～2.45(m，5H)，2.48～2.50(m，4H)，3.52～3.56(m，6H)，4.41(br，1H)，6.06(s，1H)，7.24～7.29(m，2H)，7.39～7.40(d，1H)，8.23(s，1H)，9.85(s，1H)，11.42(br，1H)。熔點與文獻報道一致，HPLC結果表明產品純度高，適合藥用，質譜和核磁圖譜數據表明所得產品結構與達沙替尼一致。

4 結論

通過反應溫度和精制溶劑等工藝參數的研究和優化，本文得到了一條合成路線短、11反應條件溫和、后處理簡便的達沙替尼生產工藝，放大研究顯示收率高，產品質量好，適合大規模的工業化生產。