N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽的合成工藝優(yōu)化

李 杰，賴永莉

(四川衛(wèi)生康復(fù)職業(yè)學(xué)院 藥學(xué)系，四川 自貢 643000)

帕金森病(Parkinson's Disease，PD)是一種好發(fā)于老年人的神經(jīng)退行性疾病[1]，以震顫、動(dòng)作遲緩、肌強(qiáng)直、幻覺(jué)和妄想為臨床特征[2]，其嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有1000萬(wàn)以上的老年人罹患PD，PD患者的治療和護(hù)理費(fèi)用已超過(guò)570億美元，給患者及其家庭帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。目前對(duì)于PD的治療主要以藥物治療為主，其中，雷沙吉蘭是一種新型的單胺氧化酶抑制劑，于2018年1月在中國(guó)上市，商品名為安齊來(lái)[4]。該藥具有治療作用顯著、副作用小、選擇性和安全性高等優(yōu)點(diǎn)，無(wú)論是單藥治療早期PD還是與左旋多巴聯(lián)合治療中晚期PD，都取得很好的治療效果[5]。1作為合成雷沙吉蘭的重要中間體，由于價(jià)格昂貴，其經(jīng)濟(jì)價(jià)值備受市場(chǎng)關(guān)注。目前已有文獻(xiàn)對(duì)1的合成方法進(jìn)行了報(bào)道[6-8]，但大多存在試劑昂貴、后處理操作復(fù)雜、收率低、反應(yīng)不充分等問(wèn)題，導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高，價(jià)格昂貴。筆者通過(guò)查閱文獻(xiàn)，對(duì)1的合成方法進(jìn)行了改進(jìn)并采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法[9]對(duì)關(guān)鍵步驟進(jìn)行了工藝優(yōu)化，以期降低工業(yè)化生產(chǎn)成本，減輕PD患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

戴榮華等[8]報(bào)道的合成路線，以2為原料，經(jīng)甲酸銨和鋅粉處理后制得3，然后與3-溴丙炔反應(yīng)得到1。該路線反應(yīng)步驟較短、操作簡(jiǎn)便，具有一定的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。但是，反應(yīng)中甲酸銨和鋅粉的用量較大，大量鋅粉的排放對(duì)環(huán)境造成污染。此外，以3-溴丙炔引入炔丙基，由于3結(jié)構(gòu)上氨基含有兩個(gè)H，容易產(chǎn)生氨基二取代副產(chǎn)物，使后處理操作復(fù)雜，收率降低。因此，筆者參考文獻(xiàn)[10]，對(duì)該路線進(jìn)行了改進(jìn)：2與甲酸銨和10%Pd/C作用得到3，然后與對(duì)甲苯磺酸炔丙酯反應(yīng)得到1。合成路線如圖1所示。

圖1 N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽的合成路線

1 材料與方法

1.1 主要儀器和試劑

AV600 核磁共振(NMR)儀(德國(guó) Bruker 公司)，Agilent 1260高效液相色譜(HPLC)儀(美國(guó)Agilent公司)，2010A質(zhì)譜(MS)儀(美國(guó)Waters公司)，Scout SPX電子天平(美國(guó)Ohaus儀器有限公司)。所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純。

1.2 1-氨基茚滿(3)的合成

將13.2 g(0.1 mol)2溶于甲醇(200 mL)中，依次加入22.1 g(0.35 mol)甲酸銨和0.78 g(3.6 mmol)10%Pd/C，在48℃下攪拌反應(yīng)4 h。反應(yīng)完畢，抽濾，濾液旋干，剩余物用5%鹽酸(30 mL)溶解，乙酸乙酯(20 mL×2)洗滌，用濃氨水調(diào)節(jié)水相pH值至10，乙酸乙酯(15 mL×5)萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾，減壓濃縮得淡黃色油狀物3(11.2 g，84%)。ESI-MS(m/z)：134[M]+；1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ (ppm)：1.77～1.84(m，2H，CH2)，2.55～2.64 (m，2H，CH2)，3.23～3.29(m，1H，CH)，5.03(t，J=5.81 Hz，2H，NH2)，7.23～7.25(m，3H，Ar-H)，7.56～7.59(m，1H，Ar-H)。

1.3 N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽(1)的合成

將6.7 g(50 mmol)3溶于四氫呋喃(40 mL)中，加入5.0 g(47 mmol)碳酸鈉，攪拌5分鐘后，緩慢滴加15.8 g(75 mmol)對(duì)甲苯磺酸炔丙酯的四氫呋喃(20 mL)溶液，約30 min內(nèi)加完，在室溫下攪拌反應(yīng)4 h。旋干溶劑，加水(30 mL)，用二氯甲烷(25 mL×3)萃取，合并有機(jī)相，依次經(jīng)10%氫氧化鈉溶液(20 mL×3)、水(10 mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾，減壓濃縮得棕黃色油狀物，再向該油狀物中加入鹽酸(20 mL)，在60℃下攪拌3 h，反應(yīng)完畢，減壓濃縮至干，得白色固體，所得固體用異丙醇(20 mL)重結(jié)晶，得白色結(jié)晶1(8.3 g，80%)。HPLC測(cè)得其純度為99.3%，mp 182.3～183.8℃(文獻(xiàn)[11]：mp 182～184℃)。ESI-MS(m/z): 208[M]+；1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ (ppm)：2.35～ 2.49(s，2H，CH2)，2.55～2.62 (s，1H，CH)，2.82～2.95(m，1H，CH)，3.34～3.52(m，1H,CH),3.63～3.74(s，2H，CH2)，4.81～4.96(s，1H，CH)，7.15～7.36(m，3H，Ar-H)，7.68～7.83(m，1H，Ar-H)，9.96～10.51(m，2H，NH2)。

2 工藝優(yōu)化

2.1 星點(diǎn)設(shè)計(jì)

采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法對(duì)3的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化。首先根據(jù)單因素試驗(yàn)結(jié)果，確定影響3收率的因素為：甲酸銨-底物物質(zhì)的量比(A)、甲酸銨-10%Pd/C物質(zhì)的量比(B)、反應(yīng)時(shí)間(C)、反應(yīng)溫度(D)。然后再用軟件Design-Expert V8.0.6.1進(jìn)行星點(diǎn)設(shè)計(jì)，以3的收率(R)為響應(yīng)值，每個(gè)因素設(shè)定5個(gè)水平，因素與水平見(jiàn)表1。最后利用該軟件預(yù)測(cè)最佳反應(yīng)條件，星點(diǎn)設(shè)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 因素與水平

表2 星點(diǎn)設(shè)計(jì)結(jié)果

根據(jù)表2所得結(jié)果對(duì)各因素分別建立多元線性回歸模型和二項(xiàng)式擬合模型，得到多元線性方程為：R=64.5+1.0A-0.03B+1.8C-0.15D(r=0.21)；二項(xiàng)式方程為：R=-256.6+53.1A+0.18B+37.5C+6.5D+0.1AB-2.5AC-0.1AD+0.1BC+9.1×10-3BD-0.1CD-6.9A2-7.2×10-3B2-3.6C2-0.1D2(r=0.93)。二項(xiàng)式擬合相關(guān)系數(shù)r值高于多元線性擬合相關(guān)系數(shù)r值，故選擇二項(xiàng)式擬合模型對(duì)最佳反應(yīng)條件進(jìn)行預(yù)測(cè)。

2.2 響應(yīng)面優(yōu)化與預(yù)測(cè)

根據(jù)二項(xiàng)式擬合模型，繪制任意2個(gè)因素對(duì)收率的三維響應(yīng)面圖，如圖2所示。

結(jié)果表明，在一定范圍內(nèi)，收率會(huì)隨著4個(gè)因素?cái)?shù)值的改變而達(dá)到最高值，每個(gè)響應(yīng)面都有一個(gè)最優(yōu)條件，所得產(chǎn)物在該條件下的收率較高。軟件預(yù)測(cè)的最優(yōu)工藝條件是: 甲酸銨-底物物質(zhì)的量比為3.5∶1、甲酸銨-10%Pd/C物質(zhì)的量比為98∶1、反應(yīng)時(shí)間4 h、反應(yīng)溫度48℃；預(yù)測(cè)收率是83.12%。

圖2 各因素對(duì)收率的響應(yīng)面圖

2.3 工藝驗(yàn)證

根據(jù)確定的最佳反應(yīng)條件，平行試驗(yàn)5次，收率分別為83.25%，82.21%，84.12%，83.33%，84.02%，收率平均值為83.38%(RSD為0.8%)，與預(yù)測(cè)結(jié)果相近。

3 結(jié)論

本文提供了一種合成N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽酸鹽的改進(jìn)工藝，利用催化用量的10%Pd/C和甲酸銨體系完成還原胺化反應(yīng)，避免了大量鋅粉的使用，且催化劑10%Pd/C可以重復(fù)利用，具有一定的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和環(huán)保意義。同時(shí)，以空間位阻較大的對(duì)甲苯磺酸炔丙酯代替現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的3-溴丙炔，有效地降低了氨基二取代副反應(yīng)的發(fā)生，提高了收率。最后，應(yīng)用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法對(duì)關(guān)鍵工藝條件進(jìn)行優(yōu)化，使總收率達(dá)67.2%(以2計(jì))。整個(gè)工藝穩(wěn)定、可行，操作簡(jiǎn)單，收率高，試劑廉價(jià)易得，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。