達比加群酯中間體的合成工藝改進

黃小瑩，范麗明，姜玉欽

(1.河南應用技術職業學院，河南 鄭州 450042；2.河南師范大學 化學化工學院，河南 新鄉 453007)

達比加群酯(Dabigatran etexilate, 5)，又名泰畢全，化學名3-((2-((4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)苯基氨基)-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，由德國勃林格殷格翰公司研發的一種直接凝血酶抑制劑。2010年，獲得美國FDA批準用于非瓣膜房顫患者的卒中和全身的栓塞預防[1-2]。達比加群酯是可口服的、強效、直接凝血酶抑制劑。與華法林相比，具有幾個潛在的優勢，包括劑量固定，不需要血液凝固監測，以及降低藥物相互作用的傾向。其中在一項針對非瓣膜性房顫患者的大型III期實驗中，美國食品藥品監督管理局批準的達比加群酯劑量(150 mg，每日兩次)優于華法林預防中風和全身性麻痹。在已進行實驗和臨床研究中均表現出良好的療效及藥動學特性，達比加群酯是口服抗凝血藥物研究的一大進步[3-5]。3-[[2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯是制備達比加群酯的關鍵中間體(圖1)，其生產成本的高低及質量對達比加群酯影響很大，因此我們對其制備工藝進行了研究[6-7]。

圖1 達比加群酯中間體的合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸、亞硫酸氫鈉、氯乙醛、對氨基苯腈、3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯、N,N-羰基二咪唑、乙酰氯、對甲苯磺酸、三乙胺、氯甲酸正己酯；乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、丙酮、四氫呋喃、正己烷、三氯甲烷等均為分析試劑。

FA2004電子天平；Thermo Ultimae 3000高效液相色譜儀；雷磁PHS-3C型pH計；DZF-6020真空干燥箱。

1.2 化合物(2)合成或制備

在配有溫度計的200 mL三頸圓底燒瓶中，化合物1(5.0 g，0.030 mol)和亞硫酸氫鈉(9.37 g，0.090 mol)，加入純水100 mL，加熱反應至80℃，緩慢滴加氯乙醛(5.85 g，0.075 mol)，TLC監控反應結束，降溫，減壓旋蒸濃縮后加乙腈析晶，抽濾得到5.97 g化合物2，收率89.1%，液相純度90.5%。1H NMR(600 MHz，DMSO-d6) δ：12.78(s，1H)，8.22(d，J = 1.2 Hz，1H)，7.93(dd，J = 9.0，1.2 Hz，1H)，7.69(d，J = 9.0 Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.91(s，3H)；13C NMR(150 MHz，DMSO-d6) δ：168.2，152.2，141.7，139.4，125.3，124.7，121.7，111.0，37.1，31.0。HR MS: m/z Calcd for C10H9ClN2O2(M+H)+225.0431，found 225.0422。

1.3 化合物(3)合成或制備

在配有溫度計的200 mL三頸圓底燒瓶中加入化合物2(5.0 g，0.022 mol)，加入二氯甲烷100 mL，加入三乙胺4.45 g，5℃條件下反應，緩慢滴入溶有對氨基苯腈(2.60 g，0.022 mol)的二氯甲烷溶液，回流反應，然后降溫，低溫條件下加入CDI(3.56 g，0.022 mol)、再緩慢滴入溶有3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(3.49 g，0.018 mol)的二氯甲烷溶液，TLC監控反應結束，體系萃取，有機相無水硫酸鈉干燥、減壓旋干即得8.73 g化合物3 粗品 ，收率82.3 %，粗品3用異丙醇精制，最終收率80.4 %，液相純度98.4 %。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ：8.38(d，J = 4.0 Hz，1H)，7.54(t，J = 8.0 Hz，1H)，7.47(d，J =8.0 Hz，3H)，7.40(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.25(t，J = 4.0 Hz，1H)，7.17(dd，J = 8.0，4.7 Hz，1H)，7.11(dd，J = 8.0，5.3 Hz，1H)，6.89(d，J = 8.0 Hz，1H)，6.82(d，J = 12.0 Hz，2H)，4.59(d，J = 4.0 Hz，2H)，4.22(t，J = 8.0 Hz，2H)，3.97(q，J = 12.0 Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.68(t，J = 8.0 Hz，2H)，1.12(t，J =8.0 Hz，3H)；13C NMR (150 MHz，DMSO-d6) δ:171.5，170.8，156.5，153.8，152.2，149.2，141.3，138.4，137.7，133.8，129.8，123.3，122.6，121.7，120.9，120.0，112.8，110.0，97.1，60.5，44.8，33.5，30.4，14.4。HR MS: m/z Calcd for C27H26N6O3(M+H)+482.2145，found 483.2115。

2 結果與討論

2.1 反應溶劑對化合物2收率的影響

首先該反應選擇在不同的溶劑中進行，除溶劑外，其余反應條件均保持一致，通過比較反應間和計算化合物2收率得到表1所示結果。

表1 反應溶劑對化合物2收率的影響

從表1中可以看出，反應在水中的效果最好，收率達到了89.5 %。實驗中發現，化合物2在水中易溶，在其他溶劑中，溶解效果不好。因此在選定的投料量不變的情況下，水為最佳反應溶劑。

2.2 亞硫酸氫鈉用量對化合物2收率的影響

首先該反應選擇在不同亞硫酸鈉用量條件下進行，其余反應條件均保持一致，研究不同亞硫酸鈉用量對化合物2收率及含量的影響，如表2。

表2 亞硫酸鈉用量對化合物2收率的影響

由表2可知，不加亞硫酸氫鈉的反應實驗結果最差，反應收率僅為5.3%。當亞硫酸氫鈉量為3.0 eq時，收率達到87.5%，產品純度達到81.7%，反應結果較好。繼續增加亞硫酸氫鈉用量，反應收率沒有大幅度增高。因此，為了節約成本，并且減少亞硫酸氫鈉的殘留選擇亞硫酸氫鈉為3.0 eq。

2.3 反應溫度對化合物2收率的影響

實驗發現，反應溫度不同，關環反應的產物收率和純度也不同。實驗表3顯示不同反應溫度對化合物2收率的影響。

表3 反應溫度對化合物2收率的影響

由表3可知，在反應其他條件一定，隨著反應溫度的升高，反應收率提高，當反應溫度設定為80℃時，反應收率達到81.2%，產物純度86.6%以上。當溫度選擇大于80℃是反應收率和產物純度下降，有副反應的發生。從生產成本考慮選擇反應溫度為80℃。

2.4 反應物料物質的量比對化合物2收率的影響

保持其他參數和條件一致，對反應物料物質的量比對化合物2收率的影響進行研究，得到結果如圖表4。

表4 反應物料物質的量比對化合物2收率的影響

由表4可以看出，當氯乙醛的投料量2.5 eq以下時，反應收率隨著氯乙醛量的增加有明顯提高，提高了反應收率，而2.5 eq以上時，收率變化不大，加大用量并不能有效地提高收率，所以氯乙醛的用量2.5 eq為最佳選擇。

2.5 反應溫度對化合物3收率的影響

實驗發現，反應溫度不同，所得氰基中間體的收率和純度也不同。實驗表5顯示不同反應溫度對化合物2收率的影響。

表5 反應溫度對化合物3收率的影響

由表5可知，當反應溫度為5 ℃時，反應收率為87.4%，產品純度達到83.1%。該反應結果比較理想，因此該步反應最佳反應溫度為5℃。另外，該反應在加入原料過程中會劇烈放熱，因此在加入對氰基苯胺和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯時應緩慢加入，邊加邊攪拌，控制在低溫環境。

2.6 反應物料物質的量比對化合物3收率的影響

保持其他參數和條件一致，對反應物料物質的量比對化合物3收率的影響進行研究，得到結果如圖表6。

表6 反應物料物質的量比對化合物3收率的影響

由表6可以看出，對氰基苯胺用量為1.0 eq，3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯為0.8 eq時，反應的收率和純度均達到最理想結果，實驗過程中發現3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯過量，易殘留，后續反應過程中不易除去。因此該步反應最優物質的量比為化合物2∶對氰基苯胺∶ 3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯=1.0∶1.0∶0.8。

2.7 重結晶溶劑對化合物3含量的影響

將化合物3進行重結晶時，可以用單一溶劑或混合溶劑對所得粗產品進行重結晶。保持其他參數和條件一致，對三種重結晶溶劑對化合物3的影響進行研究，得到結果如圖表7。

表7 重結晶溶劑對化合物3的影響

由表7可以看出，選用異丙醇為重結晶溶劑，可得到98.7 %的收率，且含量達到99.3%，故選用異丙醇為最佳重結晶溶劑。