中藥砷劑治療BCR-ABL陽性慢性髓系白血病研究進展

王欣，譚詳敏，王梅竹，李紅玉

中藥砷劑治療BCR-ABL陽性慢性髓系白血病研究進展

王欣1，譚詳敏1，王梅竹1，李紅玉1，2

1.蘭州大學藥學院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學生命科學學院，甘肅 蘭州 730000

BCR-ABL融合蛋白是慢性髓系白血病（CML）的生物標志物，也是目前針對CML進行藥物開發設計的重要靶點。中藥砷劑砒霜（As2O3）和雄黃（As4S4）在治療CML方面具有良好的效果，可通過多種途徑誘導細胞凋亡或分化，但砒霜的高毒性和雄黃的難溶性對其臨床使用帶來極大的困難。本文對目前中藥砷劑及新型砷劑雄黃微生物轉化液治療CML的研究和作用機制進行綜述，為中藥砷劑特別是雄黃的二次開發和應用提供參考。

砒霜；雌黃；雄黃；雄黃微生物轉化液；凋亡；BCR-ABL；綜述

慢性髓系白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）是起源于造血干細胞的惡性腫瘤，是由9號染色體和22號染色體形成的費城染色體易位導致BCR和ABL基因融合，表達了BCR-ABL融合蛋白所引起的[1]。該融合蛋白能持續表達酪氨酸激酶活性，激活下游信號通路，引起細胞增殖失控[1]。目前，針對CML的藥物治療以酪氨酸激酶抑制劑為主，如伊馬替尼、達沙替尼等。這些抑制劑雖表現出良好的療效，但易產生耐藥性。砷劑是一種有毒化學物質，但其藥用歷史悠久。近年來多項研究表明，砷劑在治療血液系統腫瘤方面效果顯著，能通過促進細胞凋亡、誘導細胞分化、激活自噬等多種方式發揮療效?，F就砷劑在治療CML中的研究進展作一綜述。

1 砒霜

砒霜也稱信石，有殺蟲、截瘧、消癰功效。經提取的純凈砒霜為白色霜狀粉末，主要成分為As2O3。2000年美國食品藥品管理局批準As2O3為治療急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）一線藥物，在治療其他血液腫瘤方面也有較好效果。

1.1 抑制細胞增殖

腫瘤細胞增殖與細胞周期密切相關，As2O3通過阻滯細胞周期，抑制細胞增殖。正常細胞周期由細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶和細胞周期蛋白激酶抑制物共同調控。細胞周期蛋白D1作為細胞周期的正調控因子，使細胞周期由G1期進入S期[2]。而As2O3能顯著抑制細胞周期蛋白D1的表達，使細胞周期阻滯在G0/G1期，最終抑制K562細胞的增殖[3-4]。細胞周期存在G1/S期和G2/M期2個限制點，As2O3也能使K562細胞周期阻滯在G2/M期，從而抑制細胞增殖，其機制與細胞周期抑制基因p57的上調和細胞周期促進基因cyclinB的下調有關[5]。

1.2 促進凋亡

1.2.1 通過去甲基化調控細胞凋亡

甲基化相關沉默靶點-1（TMS1）是Masumoto等[6]在對細胞凋亡進行形態分析時發現的一種22 kD的蛋白，該蛋白具有Caspase募集域，在細胞凋亡時聚集成斑點出現，在細胞凋亡和免疫中發揮重要作用[7]。Li等[7]研究表明，TMS1在CML細胞K562中低表達，呈現甲基化狀態。而As2O3能以劑量依賴的方式上調TMS1的表達，通過降低DNA甲基轉移酶DNMT1的活性，使TMS1去甲基化。同時誘導Bcl-2表達量升高，降低Bax的表達水平，誘導細胞凋亡。

1.2.2 直接調節凋亡相關基因的表達

細胞內控制凋亡相關基因包括Tp53、Bcl-2、fas等。Tp53編碼的p53蛋白是一種腫瘤抑制因子，與細胞增殖、凋亡及腫瘤的發生有關?；罨膒53可進入線粒體中與促凋亡蛋白相互作用，導致線粒體膜通透性改變而釋放細胞色素C，引起Caspase級聯反應，也可通過抑制抗凋亡蛋白進而促進凋亡發生[8]。As2O3能下調p53和Bcl-2蛋白的表達，使K562細胞周期阻滯于S期而進入凋亡程序[9]。As2O3也可調節FAS/FASL受體途徑，對多藥耐藥性細胞K562/ADM起到抑制增殖、誘導凋亡的作用[10]。

1.2.3 其他途徑

As2O3聯合AMN107能引起K562r細胞中的內質網應激反應，導致細胞內氧化還原穩態失衡，從而激活凋亡[11]。As2O3單獨作用于K562r細胞能降低活性氧水平，促發凋亡。與硼替佐米聯用凋亡效果更顯著[12]。另外，As2O3與組蛋白去乙?；种苿㏒AHA聯合使用也能發揮促凋亡作用，其機制可能與AKT信號通路的抑制有關[13]。

1.3 誘導自噬性死亡

自噬是細胞在饑餓、能量缺乏等狀態及病理過程下維持真核細胞代謝穩態和生存的一種機制，自噬水平高低可介導細胞的存活和死亡，與腫瘤的發生和抑制也有密切聯系[14]。

Cheng等[15]發現，As2O3處理K562和K562/ADM細胞后，在熒光顯微鏡下觀察到自噬泡的形成，透射電鏡下也觀察到自噬體出現。RT-PCR和Western blot結果表明，自噬物Beclin1和LC3表達上調，而抗凋亡蛋白Bcl-2表達下調。表明As2O3能通過自噬介導K562和K562/ADM細胞死亡，而抗凋亡蛋白Bcl-2對自噬起調控作用。

1.4 下調融合蛋白BCR-ABL水平

研究表明，As2O3對野生型和T315I突變的伊馬替尼耐藥細胞內BCR-ABL的mRNA表達無影響，但能降低BCR-ABL的蛋白表達，從而促進凋亡[16]。由于突變體細胞株內還原型谷胱甘肽（GSH）含量低于野生型，同劑量As2O3可完全與突變細胞株內巰基作用，使GSH氧化還原系統酶失去對活性氧的代謝能力，更易促發凋亡，從而對As2O3產生更高的敏感性。自噬途徑是真核細胞清除衰老和崩解的細胞器或局部細胞蛋白的主要方式之一。研究證明，在K562細胞中，As2O3可誘導高活性的自噬降解BCR-ABL。利用RNAi干擾Beclin1、Atg7、P62/SQSMT1等基因抑制自噬，使用特異性抑制劑將溶酶體中組織蛋白酶B抑制，均能逆轉BCR-ABL降解[17]。在激光共聚焦顯微鏡下可看到BCR-ABL與P62/SQSTM1、溶酶體共定位。因此As2O3可通過自噬的方式降解BCR-ABL。

2 雌黃

雌黃也稱石黃、黃金石，是與雄黃共生的砷類礦石，主要成分是As2S3。《神農本草經》中雌黃被列為中品?！侗静菥V目》《千金翼方》等也對雌黃入藥有所記載，能解毒、殺蟲、消腫。2000年，研究報道了首例As2S3治療APL取得血液學、細胞遺傳學與分子生物學完全緩解[18]。近年來，針對雌黃治療CML的研究主要集中在納米雌黃上。由于傳統雌黃顆粒較大、不溶于水、生物利用度低，臨床運用受限。林梅等[19]運用納米技術將雌黃制成納米粒，采用透射電鏡、X射線能譜進行表征，發現納米粒在不改變As2S3含量基礎上，顯著降低雌黃粒徑，提高生物利用度。此外，納米雌黃可抑制K562細胞增殖，激活凋亡相關基因和蛋白的表達，調控端粒酶活性等，在抗CML方面作用優于傳統雌黃[19-22]。

2.1 誘導凋亡

2.1.1 調控凋亡相關基因表達

Survivin是凋亡抑制因子家族成員，能直接結合Caspase-3、Caspase-7，并抑制其活性[23]。納米雌黃能抑制K562增殖并誘導凋亡，效果優于雌黃[20，22]。其機制是下調抗凋亡基因Survivin和Bcl-2表達，同時上調促凋亡基因Bax表達，從而誘導凋亡[19-20]。

2.1.2 下調端粒酶活性

端粒酶在腫瘤細胞中被過度激活，以彌補細胞分裂導致的端粒縮短，是細胞始終維持分裂狀態而不發生凋亡。納米雌黃能抑制端粒酶基因的表達、下調端粒酶活性而誘導凋亡，效果優于傳統雌黃[19，21]。

3 雄黃

雄黃也是一種含砷礦物藥，始載于《神農本草經》。雄黃主要成分為As4S4，對CML也具有良好的治療效果，目前已知的作用機理如下。

3.1 促進凋亡

3.1.1 下調miRNA表達

MicroRNA（miR）是一種內源性非編碼的小分子RNA，直接結合靶基因，對其mRNA進行剪切修飾或抑制翻譯過程調控基因的表達，在K562細胞中，BCR-ABL下游分子RalA是miR181a的直接靶點，過表達的miR181a直接靶向RalA基因下調RalA的mRNA和蛋白表達，從而抑制細胞周期并誘導凋亡[24]。Gong等[25]發現，雄黃能以劑量依賴的方式降低K562細胞中miR181的表達，進而下調Bcl-2，增強Casepase-3活性，誘導凋亡。在過表達miR181的K562中，加入雄黃可抑制miR181的過表達而使凋亡增加。

3.1.2 下調端粒酶活性

端粒是存在于染色體末端的DNA-蛋白質復合體，與端粒相關蛋白共同保護染色體的完整性，還能控制細胞周期。正常細胞中端粒會隨著細胞分裂而縮短，但在腫瘤細胞中，由于端粒酶被激活，端粒始終保持較短的長度使細胞不斷分裂[26]。雄黃能以劑量依賴的方式抑制K562細胞中的端粒酶活性，促進細胞凋亡發生[27]。

3.1.3 調節信號轉導分子

STAT5是BCR-ABL下游蛋白分子，被JAK磷酸化后將BCR-ABL致癌信號傳到細胞核內導致細胞發生惡變。雄黃能降低JAK2表達，抑制STAT5的信號轉導過程，同時上調促凋亡蛋白Bax表達，最終激活Caspase-3、降解PARP，引起細胞凋亡[28]。

3.2 降解BCR-ABL

3.2.1 泛素化降解BCR-ABL

泛素-蛋白酶體通路是細胞選擇性降解受體酪氨酸激酶的主要途徑，其降解過程包括2個階段：第一個階段是泛素與底物共價連接使底物帶上泛素化標記，第二個階段是泛素化的底物通過內吞噬進入細胞，在蛋白酶體內水解成多肽或氨基酸[29]。c-CBL蛋白是造血組織及其他組織中廣泛表達的主要細胞質蛋白，該蛋白具有保守的氨基端。氨基端有2個重要的結構域，一個是酪氨酸激酶結合（TKB）域，另一個是C3HC4鋅結合環指（RF）結構域。TKB域主要與酪氨酸激酶或其他底物結合，RF域與泛素結合酶E2相結合，兩結構的存在使其具有E3連接酶活性，從而介導泛素化，最終使底物降解[30]。

Mao等[30]研究發現，與對照組比較，雄黃組c-CBL含量升高，而BCR-ABL含量降低。構建c-CBL過表達的K562細胞模型，觀察到BCR-ABL含量降低，而通過siRNA敲除c-CBL的K562細胞，BCR-ABL含量升高。表明c-CBL確實影響BCR-ABL含量。為證實c-CBL介導BCR-ABL泛素化降解的假設，構建野生型和c-CBL突變的K562細胞模型，野生型細胞中，BCR-ABL泛素化降解水平高于突變型。通過對c-CBL代謝情況分析，發現雄黃并不能促進c-CBL表達，而是通過抑制其泛素化降解的方式升高c-CBL的水平。進一步實驗表明，雄黃靶向于RF結構域，證明其通過介導泛素化-蛋白體途徑降解BCR-ABL。

3.2.2 自噬性降解BCR-ABL

小窩蛋白（Caveolin）是由Caveolin基因家族編碼的分子量為21～24 kD膜蛋白，存在于血管內皮細胞和上皮細胞膜[31]。Cav-1基因是Caveolin基因家族成員之一，是胞膜窖主要結構成分，與腫瘤細胞增殖、侵襲及多藥耐藥有關[32]。Shi等[33]發現，雄黃納米粒處理后K562細胞BCR-ABL和磷酸化BCR- ABL蛋白表達均低于對照組。進一步實驗表明，雄黃納米粒可通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路，提高Cav-1蛋白表達，激活K562細胞自噬，促使融合蛋白降解。

4 雄黃微生物轉化液

雄黃雖然具有良好的藥用價值，但其溶解度極低，難以應用于臨床。為改善雄黃的難溶性，對雄黃及相關藥物進行二次開發和改良，本實驗室利用氧化亞鐵硫桿菌，開發出一整套微生物浸出工藝，成功將雄黃經微生物轉化得到雄黃微生物轉化液（RTS）[34]，顯著提高雄黃的生物利用度[35-37]，其抗肺癌、肝癌和白血病效果優于傳統雄黃及As2O3[35-40]。本實驗室前期研究發現，RTS對CML及多藥耐藥CML均有較好的生長抑制效果，主要涉及調控以下幾個關鍵點。

4.1 調控多藥耐藥相關蛋白表達

多藥耐藥產生的機理包括藥物運轉體的改變、藥物在細胞內代謝變化、藥物在細胞內靶點變化等。其中，P-糖蛋白（P-gp）是最受關注的靶點。P-gp作為藥物轉運泵，當其構象改變時會將藥物泵出細胞外，使胞內藥物濃度降低，從而降低抗腫瘤效應[41]。研究表明，0.2 μg/mL RTS作用4 h后，能下調K562/ADM細胞多藥耐藥基因1的mRNA水平，降低P-gp的表達，而As2O3和雄黃無此作用。細胞內砷含量測定結果顯示，用0.2 μg/mL As2O3、雄黃、RTS作用K562/ADM細胞4 h，RTS處理的細胞內砷含量分別是As2O3和雄黃的2、16倍[35]。

4.2 增加細胞對砷的敏感性

水通道蛋白9（AQP9）是一種與砷跨膜轉運相關的水通道蛋白，與白血病細胞對砷劑的敏感性有關[42]。Wang等[35]發現，相較于As2O3和雄黃，RTS能顯著提高K562、K562/ADM細胞中AQP9的mRNA和蛋白表達，增加2種細胞內砷蓄積量，且相同時間內RTS在K562/ADM細胞中蓄積量遠高于K562。

4.3 激活自噬

Wang等[37]研究發現，RTS、As2O3、雄黃均能以時間和劑量依賴的方式抑制K562和K562/ADM細胞增殖，但RTS效果優于As2O3和雄黃，且RTS對K562/ADM比對K562作用更顯著。進一步實驗發現，RTS可激活自噬并降解融合蛋白BCR-ABL。RTS處理K562/ADM后，自噬泡增多，LC3-Ⅱ、Beclin1和mTOR表達升高，但自噬抑制劑氯喹（CQ）可部分逆轉這些現象的產生，表明RTS可激活自噬。同時，cleaved Caspase-3蛋白表達升高，Bcl-2和BCR-ABL蛋白表達下降；使用CQ抑制自噬后，這種效應仍可被逆轉。免疫熒光染色實驗發現RTS能增強LC3、P62/SQTM1與BCR-ABL的共定位，表明RTS能激活CML細胞自噬，可促進BCR-ABL的降解，發揮抗腫瘤效應。

5 小結

砷劑雌黃和雄黃在白血病治療中有較好的療效，能引發包括CML細胞在內的白血病細胞發生凋亡、自噬或分化，同時不良反應和毒副作用較As2O3略低。這些成果都使砷劑在治療白血病的研究和應用方面受到普遍關注。雄黃和雄黃復方有較好的臨床價值，但雄黃的不溶性使其臨床應用受到嚴重制約。本實驗室將生物冶金技術引入雄黃炮制過程，借助特定微生物得到RTS，證實其可通過激活凋亡和自噬有效抑制CML的增殖，并且在解決耐藥性上具有較好的研究前景。我們近期研究結果發現，RTS對伊馬替尼耐藥的CML細胞也具有較強的增殖抑制作用和融合蛋白降解效應。今后我們將結合T315I突變的BCR-ABL陽性CML細胞模型，繼續進行深入研究，為RTS相關研究和雄黃二次開發奠定基礎。

[1] CHEREDA B, MELO J V. Natural course and biology of CML[J]. Annals of Hematology,2015,94(Suppl2)：S107-121.

[2] COQUERET O. Linking cyclins to transcriptional control[J]. Gene,2002,299(1/2)：35-55.

[3] 王凡平,張婧婧,房麗敏,等.三氧化二砷對K562細胞增殖作用的影響和機制[J].中國實驗血液學雜志,2016,24(6)：1725-1729.

[4] 王愿,楊潔,李杰,等.三氧化二砷對K562細胞增殖抑制作用及其機制研究[J].中國實驗血液學雜志,2017,25(1)：90-93.

[5] 陳智超,大西一功,游泳,等.三氧化二砷誘導慢性髓系白血病細胞G2/M周期停滯及其機理[J].華中科技大學學報(醫學版),2003,32(6)：610-612,615.

[6] MASUMOTO J, TANIGUCHI S, AYUKAWA K, et al. ASC, a novel 22-kDa protein, aggregates during apoptosis of human promyelocytic leukemia HL-60 cells[J]. The Journal of Biological Chemistry, 1999,274(48)：33835-33838.

[7] LI H, WANG Y, XU W, et al. Arsenic trioxide inhibits DNA methyltransferase and restores TMS1 gene expression in K562 cells[J]. Acta Haematologica,2015,133(1)：18-25.

[8] YOSHIDA K, MIKI Y. The cell death machinery governed by the p53 tumor suppressor in response to DNA damage[J]. Cancer Science, 2010,101(4)：831-835.

[9] 王穎超.三氧化二砷對慢粒細胞系K562的促凋亡作用及其機理研究[D].長沙：中南大學,2003.

[10] WANGD H, WEI H L, ZHAO H S, et al. Arsenic trioxide overcomes apoptosis inhibition in K562/ADM cells by regulating vital components in apoptotic pathway[J]. Pharmacological Research, 2005,52(5)：376-385.

[11] XIA Y, FANG H, ZHANG J, et al. Endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis in imatinib-resistant leukemic K562-r cells triggered by AMN107 combined with arsenic trioxide[J]. Experimental Biology and Medicine (Maywood, NJ),2013,238(8)：932-942.

[12] XU W, WEI W, YU Q, et al. Arsenic trioxide and bortezomib interact synergistically to induce apoptosis in chronic myelogenous leukemia cells resistant to imatinib mesylate through Bcr/Abldependent mechanisms[J]. Molecular Medicine Reports, 2014,10(3)：1519-1524.

[13] LI N, GUAN X, LI F, et al. Vorinostat enhances chemosensitivity to arsenic trioxide in K562 cell line[J]. Peer J,2015,3：e962.

[14] ZHENG K, HE Z, KITAZATO K, et al. Selective autophagy regulates cell cycle in cancer therapy[J]. Theranostics,2019,9(1)：104-125.

[15] CHENG J, WEI H L, CHEN J, et al. Antitumor effect of arsenic trioxide in human K562 and K562/ADM cells by autophagy[J]. Toxicology Mechanisms and Methods,2012,22(7)：512-519.

[16] 劉金花.三氧化二砷對Bcr-Abl耐藥突變細胞株抑制作用及其作用機制[D].長春：東北農業大學,2010.

[17] GOUSSETIS D J, GOUNARIS E, WU E J, et al. Autophagic degradation of the BCR-ABL oncoprotein and generation of antileukemic responses by arsenic trioxide[J]. Blood,2012,120(17)：3555-3562.

[18] 陸道培,江濱,邱鏡瀅.三硫化二砷治療急性早幼粒細胞白血病首例報告[J].北京醫科大學學報,2000,32(3)：256-257.

[19] 林梅.雌黃納米粒的研制及其體外抗腫瘤作用和分子機制的實驗研究[D].南京：東南大學,2006.

[20] 林梅,張東生,李華,等.雌黃納米粒對K562細胞的體外治療作用及其機制[J].納米技術與精密工程,2008,6(1)：14-19.

[21] 林梅,張東生.納米雌黃對K562細胞端粒酶活性的影響[J].實用臨床醫藥雜志,2007,11(6)：5-7.

[22] LIN M, WANG Z, ZHANG D. Preparation of orpiment nanoparticles and their cytotoxic effect on cultured leukemia K562 cells[J]. Journal of Nanoscience and Nanotechnology,2007,7(2)：490-496.

[23] SHIN S, SUNG B J, CHO Y S, et al. An anti-apoptotic protein human survivin is a direct inhibitor of caspase-3 and -7[J]. Biochemistry,2001,40(4)：1117-1123.

[24] FEI J, LI Y, ZHU X, et al. miR-181a post-transcriptionally downregulates oncogenic RalA and contributes to growth inhibition and apoptosis in chronic myelogenous leukemia (CML)[J]. PloS One, 2012,7(3)：e32834.

[25] GONG J, ZHENG S, ZHANG L, et al. Induction of K562 Cell Apoptosis by As4S4via down-regulating miR181[J]. Medical Science Monitor：Iternational Medical Journal of Experimental and Clinical Research,2017,23：144-150.

[26] WANG L, XING H, ZHANG X, et al. The role of telomeres and telomerase in hematologic malignancies and hematopoietic stem cell transplantation[J]. Journal of Hematology & Oncology,2014, 7：61.

[27] 李靜,劉陜西,張梅,等.雄黃對K562細胞端粒酶活性和凋亡的作用[J].第四軍醫大學學報,2003,24(17)：1581-1583.

[28] 李俊娥,孫關林,吳英理,等.As2S2誘導K562細胞凋亡的分子機制初步研究[J].中華腫瘤雜志,2003,25(3)：16-20.

[29] 董合玲,徐曉陽.泛素-蛋白酶體途徑的組成及其生物功能[J].南京體育學院學報：自然科學版,2011,10(3)：35-37.

[30] MAO J H, SUN X Y, LIU J X, et al. As4S4targets RING-type E3 ligase c-CBL to induce degradation of BCR-ABL in chronic myelogenous leukemia[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2010,107(50)：21683- 21688.

[31] 劉艷,王洋,史丹,等.腫瘤細胞的自噬和窖蛋白-1[J].生物工程學報,2012,28(8)：912-917.

[32] SHATA M, LISCOVITCH M. Caveolin-1：a tumor-promoting role in human cancer[J]. International Journal of Radiation Biology, 2008,84(3)：177-189.

[33] SHI D, LIU Y, XI R, et al. Caveolin-1 contributes to realgar nanoparticle therapy in human chronic myelogenous leukemia K562 cells[J]. International Journal of Nanomedicine,2016,11：5823- 5835.

[34] CHEN P, YAN L, LENG F, et al. Bioleaching of realgar by Acidithiobacillusferrooxidans using ferrous iron and elemental sulfur as the sole and mixed energy sources[J]. Bioresource Technology,2011,102(3)：3260-3267.

[35] WANG X, ZHANG X, XU Z, et al. Reversal effect of arsenic sensitivity in human leukemia cell line K562 and K562/ADM using realgar transforming solution[J]. Biological & Pharmaceutical Bulletin,2013,36(4)：641-648.

[36] SONG P, HAI Y, WANG X, et al. Realgar transforming solution suppresses angiogenesis and tumor growth by inhibiting VEGF receptor 2 signaling in vein endothelial cells[J]. Archives of Pharmacal Research,2018,41(4)：467-480.

[37] WANG X, CHEN B, ZHAO L, et al. Autophagy enhanced antitumor effect in K562 and K562/ADM cells using realgar transforming solution[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy & Biomedecine & Pharmacotherapie,2018,98：252-264.

[38] ZHANG X, XIE Q J, WANG X, et al. Biological extraction of realgar by Acidithiobacillusferrooxidans and its in vitro and in vivo antitumor activities[J]. Pharmaceutical Biology,2010,48(1)：40- 47.

[39] XIE Q J, CAO X L, BAI L, et al. Anti-tumor effects and apoptosis induction by Realgar bioleaching solution in Sarcoma-180 cells in vitro and transplanted tumors in mice in vivo[J]. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention,2014,15(6)：2883-2888.

[40] SONG P, CHEN P, WANG D, et al. Realgar transforming solution displays anticancer potential against human hepatocellular carcinoma HepG2 cells by inducing ROS[J]. International Journal of Oncology,2017,50(2)：660-670.

[41] 張罩沐,許長江,張予.多藥抗藥性產生機理[J].中國藥理學通報, 1994,7(4)：246-249.

[42] LEUNG J, PANG A, YUEN W H, et al. Relationship of expression of aquaglyceroporin 9 with arsenic uptake and sensitivity in leukemia cells[J]. Blood,2007,109(2)：740-746.

Research Progress inTCM Arsenic for Treatment of BCR-ABL Positive Chronic Myeloid Leukemia

WANG Xin1, TAN Xiangmin1, WANG Meizhu1, LI Hongyu1,2

The BCR-ABL fusion protein is a biomarker of chronic myeloid leukemia (CML), which is currently an important target for drug development and design of CML. TCM arsenic (As2O3) and realgar (As4S4) have been proven to show significantly efficacy in the treatment of CML, which can induce apoptosis or differentiation through many approaches. However, the high toxicity of arsenic and the poor solubility of realgar hamper their clinical application. In this article, the research progress and mechanism of the current TCM arsenic and a novel arsenic agent, realgar transforming solution in the treatment of CML were reviewed, which could provide references for the secondary development and application of TCM arsenic, especially realgar.

arsenic; yellow arsenic; realgar; realgar transforming solution; apoptosis; BCR-ABL; review

R2-05；R285

A

1005-5304(2020)06-0136-05

10.3969/j.issn.1005-5304.201905205

國家自然科學基金（81403145、81560715）；國家科技重大專項－重大新藥創制（2015ZX09501-004-008）；中央高?；究蒲袠I務費專項資金（lzujbky-2018-136、lzujbky-2017-206）

李紅玉，E-mail：lihy@lzu.edu.cn

（2019-05-15）

（2019-06-06；編輯：華強）