玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO繼發不同類型黃斑水腫的療效比較

宋文琦，趙博軍

0引言

視網膜靜脈阻塞(RVO)是指由于視網膜靜脈回流受阻，導致靜脈迂曲，視網膜內滲出、出血、水腫，毛細血管無灌注，新生血管形成等改變，引起患眼視力不同程度的損害,而黃斑水腫是引起視力下降的主要原因[1]，其治療方式主要包括激光治療、玻璃體內注射類固醇和抗血管內皮生長因子(VEGF)。與注射類固醇和激光光凝相比，抗VEGF治療的患者表現出良好的視力改善和解剖結構的恢復[2]。康柏西普眼用注射液(Conbercept)是一種新的抗VEGF藥物,2013年底經中國藥監局批準用于治療滲出型年齡相關性黃斑變性。近來我們對康柏西普治療視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)的療效進行了觀察，研究結果表明康柏西普在治療BRVO方面有顯著療效且安全可靠[3]。OCT、OCTA憑借快速，無創，非侵入性的顯示視網膜水腫的形態特征，各層血管的結構等優勢，成為研究者們關注的熱點[4]。目前已有研究報道，RVO伴黃斑水腫(ME)的患者經康柏西普治療后，黃斑區無血管區面積(FAZ)、視網膜淺層血流密度(SCP)、視網膜深層血流密度(DCP)的變化情況[5-6]，但在不同類型ME中，FAZ及SCP、DCP的變化情況少有報道，因此我們這項研究的主要目的為觀察玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO繼發不同類型ME的療效及微循環的變化。

1對象和方法

1.1對象本研究為前瞻性研究，選取2018-01/2019-01于我院眼科經眼底檢查、熒光素眼底血管造影(FFA)和OCT檢查確診的BRVO患者70例70眼為研究對象，男32例，女38例，年齡54.09±13.31歲。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，經本院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.1.1納入標準(1)年齡≥18歲；(2)患者眼底檢查、FFA、OCT等相關檢查后確診為BRVO；(3)患者眼底檢查、FFA、OCT、OCTA等相關檢查經光學相干斷層掃描檢測結果CMT≥300μm、未接受過其他治療且主訴視力下降的患者。

1.1.2排除標準(1)患者拒絕參加此項研究；(2)在這項研究之前，已行玻璃體切除、視網膜激光光凝、糖皮質激素及抗VEGF治療者；(3)其他影響視力的眼部疾??；(4)嚴重的全身性疾??；(5)哺乳期或妊娠期的女性患者；(6)無法配合或在研究期間退出者。

1.2方法

1.2.1研究方法所有患者在初次就診及隨訪過程中均行詳細的眼部檢查，包括最佳矯正視力(BCVA,LogMAR)，眼壓，裂隙燈檢查眼前節，散瞳后行眼底照相，OCT(Optovue,RTVue-XR Avanti,USA)黃斑部掃描，記錄黃斑區中央視網膜厚度(CMT)，根據OCT的形態特征將患者分為3組：囊樣型水腫(cystoid macular edema，CME)24例(圖1A)，彌漫型水腫(diffuse retinal thickening，DRT)22例(圖1B)，伴有神經上皮脫離型水腫(serous retinal detachment，SRD)24例(圖1C)，本研究分組時，如果DRT、CME合并有SRD，則均歸為SRD組，黃斑水腫的分類由兩位經驗豐富的技師完成。3種類型ME患者均行OCTA(Optovue,RTVue-XR Avanti,USA)6mm×6mm檢查，所有患者治療后隨訪6mo，每月隨訪1次，隨訪期間采用與治療前相同的檢查設備和方法進行相關檢查，記錄患者治療前和治療后1、6mo的BCVA、CMT、FAZ、SCP、DCP及注射次數。

1.2.2治療方法三組患眼均行玻璃體腔注藥術，手術均由同一醫師嚴格按照無菌操作完成，術前3d局部抗生素眼藥點眼，4次/d，術前30min表面麻醉3次，常規消毒，放置開瞼器，于顳下方距角膜緣3.5mm處睫狀體平坦部向玻璃體腔內垂直進針，注射康柏西普0.05mL，術后局部抗炎3d。之后根據病情需要決定是否再次注射。再次注射標準：(1)CMT增加大于50μm；(2)BCVA下降1行(Snellen視力表)。

2結果

2.1三組患者基線情況三組患者性別、年齡、眼壓、高血壓所占比例、BCVA、CMT、FAZ、SCP、DCP等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2三組患眼治療前后BCVA比較隨訪6mo，三組患眼BCVA(LogMAR)呈明顯下降趨勢，差異有統計學意義(F時間=65.407，P時間<0.01)，三組間比較，差異有統計學意義(F組間=7.132，P組間<0.01)，組間與時間不存在交互效應(F交互=0.833，P交互=0.444)。三組患眼治療后各隨訪時間點的BCVA均較治療前顯著改善，差異均有統計學意義(P<0.01)，DRT組各隨訪時間點的患眼視力改善情況均優于CME組和SRD組，差異均有統計學意義(P<0.01)，CME組與SRD組各隨訪時間點的BCVA比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2，圖2。

2.3三組患眼治療前后CMT比較隨訪6mo，三組患眼CMT呈明顯下降趨勢，差異有統計學意義(F時間=158.585，P時間<0.01)；三組間比較，差異有統計學意義(F組間=3.505，P組間<0.05)；組間與時間不存在交互效應(F交互=2.349，P交互=0.112)。三組患眼治療后各隨訪時間點的CMT均較治療前顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.01)，治療后6mo，DRT組的患眼CMT改善情況優于CME組和SRD組，差異均有統計學意義(P<0.01)；CME組與SRD組各隨訪時間點的CMT比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3，圖3。

2.4三組患眼治療前后FAZ比較隨訪6mo，三組患眼FAZ有變小趨勢，差異有統計學意義(F時間=31.684，P時間<0.01)，三組間比較，差異有統計學意義(F組間=1.426，P組間<0.05)，組間與時間不存在交互效應(F交互=1.521，P交互=0.207)。治療1mo時，CME組、SRD組患眼FAZ較治療前變大。治療6mo時，三組患眼FAZ均較治療前變小，差異均有統計學意義(P<0.01)，DRT組患眼FAZ改善情況優于CME組、SRD組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4，圖4。

圖1不同類型黃斑水腫OCT圖片A:囊樣型水腫；B：彌漫型水腫；C：伴有神經上皮層脫離型水腫。

表1 三組患者臨床基線資料比較

資料CME組DRT組SRD組F/χ2P例數242224--性別(男∶女,例)10∶149∶1313∶111.0540.590年齡( x±s,歲)52.83±11.4952.0±15.1556.64±14.280.5220.699眼壓( x±s,mmHg)14.42±1.9313.91±0.9413.50±1.980.8720.428高血壓病史(是∶否,例)15∶912∶1013∶110.4290.807BCVA( x±s,LogMAR)0.67±0.110.62±0.290.81±0.221.5000.238CMT( x±s,μm)515.25±63.94459.32±89.82539.00±26.612.7760.077FAZ( x±s,mm2)0.43±0.120.38±0.130.39±0.020.6100.550SCP( x±s,%)43.49±2.4241.92±4.0142.66±3.730.6020.554DCP( x±s,%)40.45±4.9739.85±1.9141.53±4.290.5210.599

時間CME組(24眼)DRT組(22眼)SRD組(24眼)治療前0.67±0.110.62±0.290.81±0.22治療后1mo0.36±0.180.19±0.180.44±0.17治療后6mo0.24±0.130.11±0.070.33±0.13

圖2三組患者治療前后BCVA(LogMAR)比較。

2.5三組患眼治療前后SCP比較隨訪6mo，三組患眼SCP呈明顯增加趨勢，差異有統計學意義(F時間=15.850，P時間<0.01)，三組間比較，差異有統計學意義(F組間=1.025，P組間<0.05)，組間與時間存在交互效應(F交互=5.919，P交互<0.01)。治療后6mo,DRT組、CME組的SCP均較治療前顯著提高，差異均有統計學意義(P<0.01)，DRT組患眼SCP改善情況優于CME組和SRD組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5，圖5。

時間CME組(24眼)DRT組(22眼)SRD組(24眼)治療前515.25±63.94459.32±89.82539.00±26.61治療后1mo302.23±45.06296.00±44.74309.83±15.05治療后6mo268.75±19.01245.64±23.20277.00±21.21

圖3三組患者治療前后CMT比較。

2.6三組患眼治療前后DCP比較隨訪6mo，三組患眼DCP呈明顯增加趨勢，差異有統計學意義(F時間=73.444，P時間<0.01)，三組間比較，差異有統計學意義(F組間=0.574，P組間<0.05)，組間與時間存在交互效應(F交互=20.760，P交互<0.01)。治療后6mo,三組患眼的DCP均較治療前顯著提高，差異均有統計學意義(P<0.01)，DRT組患眼DCP改善情況優于CME組和SRD組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表6，圖6。

2.7三組患眼治療后注射次數比較隨訪6mo時，CME組、DRT組、SRD組患眼平均注射次數分別為3.25±0.75、2.55±0.69、3.42±0.51次，差異有統計學意義(F=5.584，P<0.05)。

表4治療前后三組患者FAZ情況

時間CME組(24眼)DRT組(22眼)SRD組(24眼)治療前0.43±0.120.38±0.130.39±0.02治療后1mo0.43±0.150.36±0.120.40±0.02治療后6mo0.37±0.090.30±0.080.36±0.03

圖4三組患者治療前后FAZ比較。

時間CME組(24眼)DRT組(22眼)SRD組(24眼)治療前43.49±2.4241.92±4.0142.66±3.73治療后1mo44.19±2.8343.47±3.0043.53±4.02治療后6mo46.18±3.2147.49±3.4842.76±3.66

圖5三組患者治療前后SCP比較。

時間CME組(24眼)DRT組(22眼)SRD組(24眼)治療前40.45±4.9739.85±1.9141.53±4.29治療后1mo42.18±3.9142.44±2.9240.68±3.81治療后6mo43.50±4.3447.69±2.7643.88±3.54

圖6三組患者治療前后DCP比較。

3討論

BRVO是RVO中最常見的威脅視力的視網膜血管疾病，患病率為0.44%[7]。BRVO的發病機制為視網膜靜脈血液回流受阻、毛細血管管壓增加，進一步導致視網膜毛細血管周圍無灌注，缺血缺氧刺激VEGF釋放，破壞血-視網膜屏障，使血管內大量液體逐漸滲漏并且在視網膜外叢狀層之間積累，最終導致RVO繼發ME。ME是導致BRVO視力下降的主要原因且與VEGF水平顯著相關[8]?？蛋匚髌帐且环NVEGF受體與人免疫蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，其結構為全人源化重組融合蛋白包含VEGFR1結合域2+VEGFR2結合域3，4，比其他抗VEGF藥物多了VEGFR2中的結合區域4，這個片段可以顯著提高藥物與VEGF家族成員的結合能力，使藥物在玻璃體腔的半衰期延長[9]。因此本研究中我們選用康柏西普作為治療BRVO引起的ME的藥物。我們先前的研究使用康柏西普治療RVO-ME及DME均取得了良好的療效[2-3]。OCTA是一種新型血流成像技術,具有分辨率高、掃描速度快、非侵入性、可量化血流等優點。本研究我們主要對不同類型的黃斑水腫對治療的反應進行觀察，并分析對3種不同水腫類型(CME、DRT、SRD)的微血管結構改變[10]。

在本研究中，我們首先對比了每組患者治療前后的效果，結果顯示：康柏西普治療6mo后，三組BCVA有明顯改善，CMT明顯降低，FAZ有所縮小，SCP、DCP有所增加。2016年有文獻報道康柏西普治療RVO引起的ME 9mo后，BCVA及CMT都得到了明顯改善[11]。Suzuki等[12]報道，RVO患眼經抗VEGF治療6mo后，不論淺層還是深層視網膜血流均有所改善。這些研究與我們的報道相吻合。有研究報道BRVO患者在接受康柏西普治療1mo期間，FAZ無明顯變化甚至增大、SCP、DCP無明顯變化[13]。我們猜測FAZ變大可能與玻璃體內注射抗VEGF可導致視網膜動脈和靜脈暫時血管收縮有關，另外，雖然康柏西普可使眼內VEGF水平降低，但由于RVO病因未曾解除,視網膜仍處于缺血缺氧狀態,VEGF仍在不斷釋放,所以單次治療仍無法使VEGF水平下降到正常視網膜結構完整和生理功能的程度。我們的研究也表明在1mo時，三組FAZ、SCP、DCP與基線比較均無統計學差異。

本研究中，我們還對3種水腫類型進行了組間比較，治療6mo，在BCVA提高、CMT降低、FAZ縮小、SCP、DCP增加等方面，DRT組均優于CME、SRD組。國內外有學者對不同分型的黃斑水腫接受抗VEGF藥物治療后的療效差異進行了研究，結果表明不論在BCVA提高還是CMT改善方面，DRT組均優于CME、SRD組[14-15]，但本研究的優勢在于重點對比了三者在微血管結構方面治療效果的差異性。我們分析本研究結果可能與三者不同的病理生理機制有密切的關系。DRT的發生機制為玻璃體腔VEGF因子的大量產生破壞了視網膜毛細血管周細胞和內皮細胞之間的聯系，增加了血管的通透性，導致視網膜局部少量液體積聚及彌漫性水腫改變[16]。其發病主要與VEGF因子有關，而康柏西普可以減少VEGF因子的釋放，抑制血管的滲漏，因此預后較好。隨著病情的進展，Müller細胞和鄰近的神經細胞由于持續性的液化性壞死水腫導致囊狀空腔形成(CME型)，主要發生在視網膜外層[17]，另外，有研究表明，CME還與前列腺素及炎癥因子有關[18]。因此，本研究中，CME患者對抗VEGF治療不及DRT組。但是CME組治療前后仍然可以在形態學、視功能和微血管結構上有所改善。SRD的發生機制除以上兩種原因外，主要與視網膜外屏障破壞有關，是持續的缺血壞死及炎癥導致視網膜色素上皮的功能異常，使得脈絡膜的大量液體及蛋白質增加進入神經上皮層[19]，對抗VEGF藥物治療的敏感性較DRT、CME欠佳，需進行更多次數的注射。

綜上所述，玻璃體腔注射康柏西普可顯著改善BRVO伴不同分型ME患眼的視力，降低CMT，減小FAZ面積，增加SCP及DCP密度，其中DRT組療效最佳，注射次數最少。治療前對BRVO伴發的ME進行OCT分型對其治療方案選擇及預后評估有較大的臨床意義。