外層視網膜管型在nARMD中的發生率及其對抗VEGF治療注射次數的影響

肖勝昔

0引言

外層視網膜管型結構(ORT)是基于SD-OCT的一項生物學指標，最早由Zweifel等提出，OCT B-scan上表現為圓形或卵圓形的強反射邊界包繞低反射空間，位于外核層，可單發也可多發，enface OCT可見分支管型結構相互交聯。根據形態不同可分為開放型和閉合型。組織學研究發現ORT的高反射邊界由光感受器外節和外界膜組成，管腔內部的高反射信號為游離的RPE細胞[1-4]。ORT可見于多種存在外層視網膜損害的疾病，包括滲出性年齡相關性黃斑變性(nARMD)、彈性纖維假黃瘤(PXE)、糖尿病黃斑水腫(DME)、地圖狀萎縮(GA)、多灶性脈絡膜炎及無脈絡膜癥等。有學者認為，脈絡膜、視網膜色素上皮層(RPE)及光感受器層紊亂相關的許多病變最后都有形成ORT的趨勢，疾病進展的終點即形成ORT結構[5]。ORT的形成是一個較為緩慢的過程，在疾病之初較為少見，隨著病程的延長，ORT比例逐漸增加，一般認為是由于外界膜和光感受器內外節(IS/OS)連接完整性遭到破壞后，自我修復的過程中形成錯位的連接結構。Hua等[5]認為ORT的形成與視網膜層間水腫有關，也有臨床研究發現存在視網膜囊樣水腫、視網膜下液及光感受器層破壞，三者是ORT形成的重要因素[6-7]。有報道發現在nARMD患眼中ORT多出現在視網膜下高反射物質(SHRM)或視網膜萎縮區域的上方(圖1)，而視網膜高反射物質多位于2型CNV復合體或視網膜下出血或脂質滲出的區域。另外，ORT的形成可能還與抗VEGF治療有關[5-7]。本研究旨在探究nARMD患眼抗VEGF治療后ORT的發生頻率，以及ORT出現前后抗VEGF治療的頻率，同時分析視網膜下高反射物質與ORT的關系。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析2015/2019年于我院就診的nARMD患者386例，納入初發nARMD并按3+PRN進行玻璃體腔注射雷珠單抗治療的患者，共計患者54例60眼。本研究征得患者知情同意。

1.2方法基線時患者行熒光素眼底血管造影(FFA)、眼底彩照(CFP)、最佳矯正視力(BCVA)及黃斑相干光斷層掃描成像(OCT)檢查，黃斑OCT使用多線掃描模式(20°×20°，25 B-Scan)，以后每月隨訪查BCVA、眼底彩照及黃斑OCT。BCVA使用ETDRS視力表測量?；颊咂鹗济吭乱淮尾Ａw腔雷珠單抗注射(0.5mg，0.05mL)，連續注射3mo，以后每月隨訪，若OCT檢查發現視網膜下液或視網膜層間積液或眼底彩照上出現新發的出血病灶即再次治療。記錄患者OCT上視網膜下高反射物質(SHRM)的比例及隨訪中出現ORT的時間及比例，比較出現ORT前后玻璃體腔注射的平均次數。比較出現ORT眼及未出現ORT眼兩組的BCVA及中心視網膜厚度(CRT)。

統計學分析：采用統計學軟件SPSS22.0進行分析。兩組BCVA的比較使用獨立樣本t檢驗，出現ORT前后平均注射次數使用配對樣本t檢驗。基線時存在SHRM與發展為ORT的聯系采用相對風險度(RR)分析，在本研究中為基線存在SHRM的眼出現ORT的比例與基線時不存在SHRM出現ORT比例的比值，反映的是SHRM與ORT的關聯強度。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

本研究納入60只患眼，其中男26眼，女34眼；平均年齡73.44±7.82(52～87)歲，平均隨訪時間24.62±1.25(18～26)mo?；€平均BCVA為53.64±10.94字母，終點平均BCVA為59.66±13.72字母。在基線及隨訪至6、12、24mo時ORT出現的比例分別為15.0%、21.7%、25.0%、46.7%。所有隨訪患者出現ORT的比例隨時間變化見圖2。ORT出現前后平均注射次數分別為0.42±0.15、0.25±0.19次，差異有統計學意義(P=0.006)。基線時有78.3%的患眼出現視網膜下高反射物質，其中66.0%最后出現ORT，而在基線時不存在視網膜下高反射物質的13眼中僅23.1%的眼出現ORT，相對危險度為2.86(P<0.01)。出現ORT眼較未出現ORT眼的BCVA更差(57.34±10.42字母vs62.54±9.86字母)及CRT更厚(326.88±36.22μmvs298.46±28.46μm)(P<0.01)。

圖1存在ORT及SHRM的患者左眼SD-OCT B-scan圖像黃斑鼻側可見視網膜囊腔(藍箭)及ORT(黃箭)，黃斑鼻側及顳側均可見廣泛SHRM(紅箭)。

圖2nARMD患眼抗VEGF治療過程中隨病程延長尚未出現ORT的比例變化。

3討論

自2009年Zweifel等[6]首次描述ORT，隨后許多學者相繼在多種視網膜疾病中報道ORT的存在，包括nARMD、息肉狀脈絡膜新生血管(PCV)、GA及其他類型CNV等黃斑病變，ORT也出現在一些變性類視網膜病變，如視網膜色素變性、脈絡膜視網膜回旋萎縮、無脈絡膜癥及Stargardt病等[3,5,7-11]。

目前，ORT的形成機制尚不完全清楚，Dolz-Marco等[12]認為Müller細胞在ORT的形成中起重要作用，光感受器受損后激活Müller細胞，膠質纖維酸性蛋白增加，促進ORT的形成。組織學顯示ORT的形成始于外界膜和橢圓體帶的損害，外界膜的游離端逐漸卷曲形成開放的ORT，隨著時間的推移，游離端逐漸卷曲閉合形成大量小的閉合的ORT[7]。Müller細胞與光感受器內節共同構成外界膜，外界膜受損后激活Müller細胞，在Müller細胞的卷曲和牽引下重塑，取代毗鄰的內核層和外叢狀層，形成ORT結構[5,7,12-13]。另外，ORT的形成可能還與抗VEGF治療有關，可能因為抗VEGF治療使視網膜水腫迅速消退，而視網膜發生水腫與消退的過程各層結構位置反復發生變化，加速外層視網膜重構形成ORT[5-7]。目前缺少自然病程中ORT出現的頻率，故無法判斷是反復抗VEGF治療促使ORT形成，還是無論治療與否ORT最終都會產生。

有研究報道在ARMD患者中，ORT多位于RPE萎縮灶或新生血管病灶附近[14]，本研究發現基線時視網膜下高反射物質與后期ORT形成關系密切，組織學證實視網膜下高反射物質本質即2型CNV復合體或視網膜下出血或脂質滲出等[15-17]。因此，本研究結論與既往研究結果一致，本研究采取SHRM也是SD-OCT上的一項生物學標志，進一步從影像學上對ORT的發生及變化規律進行探索。已有研究報道ORT與nARMD的關系，其隨病程延長出現比例逐漸增加，一旦出現ORT，則提示視力較差[15,18-19]，本研究也得出相似的結論。臨床上準確識別ORT與視網膜水腫，能避免不必要的抗VEGF治療。

本研究報道了初發的nARMD患眼行抗VEGF治療出現ORT的情況，隨訪期間ORT比例持續增加，由基線的15.0%到46.7%。Kovacs等[20]也發現無論注射雷珠單抗或貝伐單抗nARMD患者中的ORT比例都會隨時間及病程的延長逐漸增多。Dirani等[18]研究得到相同的增加趨勢，由基線的2.5%在隨訪4a后增加到41.6%。本研究基線出現ORT的比例較其他研究報道高[18-19]，這可能與真實世界的背景有關，由于患者的觀念及經濟因素，初次診斷及治療的時間較發病時間延遲，本研究較差的基線視力也與這些因素有關。研究發現出現ORT后抗VEGF每月平均注射次數減少，這可能成為一項提示減少治療的臨床標志。對于按照PRN方案治療的患者，一旦出現ORT，所需的抗VEGF治療次數將減少。另外，文獻報道固定注射和PRN對于出現ORT沒有差異，不同抗VEGF藥物注射出現ORT的幾率及ORT出現的特點也基本一致[19-20]。

本研究存在一定局限性。本研究為回顧性研究，且樣本較小，隨訪時間有限。未來還有待更大樣本的研究，更長的隨訪時間進一步研究ORT的臨床特征及意義。