玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO繼發黃斑水腫的臨床療效觀察

賈洪亮，熊劍旭 ， 袁靈梅 ， 薛靜靜

0引言

視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是一種常見的視網膜血管性疾病，多數阻塞部位于動靜脈交叉處，使靜脈內血流形成湍流而損傷血管內皮細胞，形成血栓，導致血管阻塞[1]。黃斑水腫(macular edema，ME)和新生血管形成是其主要并發癥，其中ME是視功能損害的首要原因[2]。長時間的持續ME可導致視網膜色素上皮細胞紊亂，從而影響視網膜光感受器的正常運轉，且ME持續時間越長，該傷害越嚴重。臨床對于BRVO繼發ME的治療主要通過減輕水腫、局部缺氧和減少細胞損傷達到改善及維持視功能。近年來，隨著學者對BRVO繼發ME機制的探究，發現玻璃體液中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的濃度水平與視網膜血管的通透性和ME嚴重程度密切相關[3]。目前，多項研究表明，玻璃體腔內注射抗VEGF藥物，可有效治療BRVO繼發ME[4-6]。康柏西普作為新一代抗VEGF藥物，具有多靶點作用、親和力強和持續時間長等特點，廣泛用于視網膜血管性疾病的治療[7]。本研究選取我院治療的86例BRVO繼發ME患者，觀察玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO繼發ME的臨床療效。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析。選取2016-03/2018-05經本院診治的BRVO繼發ME患者86例86眼，根據治療方式不同分對照組患者43例43眼給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療，研究組患者43例43眼給予玻璃體腔注射康柏西普治療。所有患者均經眼底檢查、光學干光斷層掃描和熒光素眼底血管造影診斷為ME。納入標準：(1)均為單眼發病；(2)視力下降或視物變形；(3)熒光素眼底血管造影結果顯示造影晚期黃斑區呈彌漫性滲漏；黃斑中心區厚度(central macular thickness，CMT)>250μm；(4)光學相干光斷層掃描結果顯示黃斑隆起，視網膜呈彌漫性增厚。排除標準：(1)熒光素眼底血管造影結果顯示圖像中無灌注區達到或超過5PD；(2)既往行玻璃體腔注藥或視網膜激光治療；(3)角膜瘢翳、白內障、玻璃體混濁等嚴重屈光間質混濁；(4)既往有青光眼病史；(5)不能按時接受治療及復查者。研究組中男23例23眼，女20例20眼，年齡28～72(平均56.35±8.43)歲，病程23～340(平均86.72±37.94)d，高血壓21例，糖尿病8例；對照組中男22例22眼，女21例21眼，年齡29～72(平均56.38±8.47)歲，病程31～350(平均86.70±37.91)d，高血壓20例，糖尿病8例。兩組患者性別、年齡、病程和基礎疾病等一般資料的比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者及家屬均熟知手術方案，并簽署知情同意書以及康柏西普和雷珠單抗使用同意書，本研究通過醫院倫理委員會審批。

1.2方法所有手術均由同一醫師于無菌手術室內按內眼手術常規操作進行。術前3d給予左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d。兩組患者取平臥位，行眼球表面麻醉，0.25g/L碘伏溶液沖洗結膜囊。研究組患眼使用1mL注射器抽取10.0mg/mL康柏西普0.05mL，對照組患眼使用1mL注射器抽取10.0mg/mL雷珠單抗0.05mL。于術眼顳下方距角鞏緣后3.75mm處垂直進針，緩慢推注至玻璃體腔內。注射完畢后，涂氧氟沙星眼膏，包眼。

兩組患者分別于治療前，治療后1、3、6mo測量患眼BCVA和CMT。BCVA測量：采用國際標準視力表，由本院專業驗光師先后進行電腦驗光和插片驗光檢查，小數記錄法，將視力換算為最小分辨角的對數視力(LogMAR)；CMT測量：采用光學相干斷層掃描儀進行檢查，以黃斑中心凹為中心，采用水平線性掃描，橫向光學分辨率為14μm，縱向光學分辨率為7μm，掃描深度為1.9mm，掃描面積為6mm6mm，測量視網膜黃斑中心凹內界膜至色素上皮層高反光帶外側的距離。記錄隨訪期間兩組患者并發癥發生情況。ME的復發標準：(1)最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)較治療前下降2行及以上；(2)CMT增加≥100μm。ME的復發治療：給予相同抗VEGF藥物治療。兩次玻璃體腔注射時間至少間隔4wk。

2結果

2.1兩組患者不同時間點 BCVA(LogMAR)比較兩組患者不同時間點BCVA(LogMAR)比較差異有統計學意義(F組間=1.330，P組間=0.268；F時間=14.617，P時間<0.01；F交互=7.612，P交互<0.01)。各組間治療前后兩兩時間點比較差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者不同時間點CMT比較兩組患者不同時間點CMT比較差異有統計學意義(F組間=1.294，P組間=0.278；F時間=25.417，P時間<0.01；F交互=11.252，P交互<0.01)。各組間治療前后兩兩時間點比較差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者注射次數的比較隨訪6mo研究組43眼中，24眼行追加注射，其中追加注射1次11眼，追加注射2次10眼，追加注射3次3眼；對照組43眼中，28眼行追加注射，其中追加注射1次12眼，追加注射2次9眼，追加注射3次7眼。研究組平均注射次數(2.25±1.16次)明顯低于對照組(4.37±1.58次)，差異有統計學意義(t=4.598，P<0.05)。

2.4兩組患者并發癥發生率的比較隨訪期間，兩組患者均未出現持續性高眼壓、眼內炎、視網膜脫落、玻璃體出血等并發癥。

3討論

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是臨床上常見的視網膜血管通透性改變的疾病，其發病率僅次于糖尿病性視網膜病變[8]。根據病變部位的不同，分為視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)、半側視網膜靜脈阻塞(hemi-central retinal vein occlusion，HCRVO)和BRVO，其中以BRVO最常見[9]。BRVO的病變區呈三角形分布，尖端指向阻塞點，阻塞點遠端血管分布區視網膜靜脈迂曲擴張，視網膜出血、水腫、滲出，可導致視網膜局部缺血、視網膜新生血管形成、繼發ME等，其中ME是導致視力下降的主要原因[10-12]。目前，對于BRVO繼發ME的發病機制可以從兩個方面進行表述：

組別眼數治療前治療后1mo治療后3mo治療后6mo研究組430.79±0.380.57±0.290.42±0.210.38±0.12對照組430.77±0.340.58±0.300.43±0.230.40±0.13

注：對照組：給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療；研究組：給予玻璃體腔注射康柏西普治療。

組別眼數治療前治療后1mo治療后3mo治療后3mo研究組43486.35±53.06343.56±46.23316.68±38.25283.56±29.47對照組43486.73±53.12345.47±46.53317.83±38.46284.34±29.56

注：對照組：給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療；研究組：給予玻璃體腔注射康柏西普治療。

(1)視網膜靜脈阻塞后，視網膜毛細血管及毛細血管后小靜脈壓力升高，毛細血管通透性的增加，使血管內液體及大分子物質滲入視網膜，導致視網膜水腫，一旦累及黃斑，則形成ME；(2)視網膜靜脈阻塞后，毛細血管灌注及組織供血不足引起血管內皮生長的釋放量增加，使血管通透性增加導致視網膜水腫形成、促進血管內皮細胞分裂導致虹膜及視網膜新生血管形成、誘發炎癥反應等[13-14]。

目前，臨床對于BRVO繼發ME的治療，主要有幾下幾種方法：(1)視網膜激光光凝治療，主要通過破壞感光細胞和視網膜色素上皮細胞，增加內層視網膜的含氧量，小動脈血管的收縮可相對減小毛細血管網和靜脈血管壓力，達到減少血管滲漏的目的，但黃斑格柵激光雖然能夠消退ME，但對視力提升幫助有限，并存在加重視網膜循環障礙，引發相關區域視野缺損的風險；(2)玻璃體腔注射藥物(糖皮質激素和抗VEGF藥物)治療，其中糖皮質激素可明顯降低VEGF和炎性因子的表達，但可出現眼壓升高和白內障等并發癥，抗VEGF藥物治療BRVO繼發ME的療效顯著且副作用少見；(3)手術治療[15-16]。目前，國內外學者對上述方法研究結果不一，尚無統一治療指南。

VEGF可增加血管通透性，引發炎癥，誘導新生血管的形成，VEGF水平的上調是形成ME的最主要病理基礎之一。雷珠單抗是單克隆抗體片段，可抑制VEGF-A的所有異構體，抑制眼內新生血管形成，減少視網膜內滲液釋放，達到消腫的作用[17]。康柏西普作為新一代抗VEGF融合蛋白，對所有類型VEGF和胎盤生長因子均表現出較高的親和力，可迅速長期封閉VEGF-A，使血-視網膜屏障得到恢復，降低黃斑厚度，抑制血管內皮細胞的增生和新生血管的形成，達到改善視功能的目的。有研究表明，康柏西普對VEGF的親和力明顯大于雷珠單抗、阿柏西普和貝伐單抗等抗VEGF藥物[18]。在Cruz等[19]研究中，其對392例BRVO繼發ME患者進行隨機對照實驗，結果發現雷珠單抗可明顯改善患者的LogMAR BCVA和CMT，并認為玻璃體腔注射雷珠單抗治療BRVO繼發ME是安全有效的。并有研究表明，雷珠單抗與康柏西普在治療后各隨訪期的BCVA(LogMAR)和CMT水平基本相同[20]。本研究結果也有類似顯示，治療后1、3、6mo時，兩組患者BCVA(LogMAR)和CMT均較治前得到明顯改善，且兩組間患者BCVA(LogMAR)和CMT比較差異無統計學意義。本研究中，研究組43眼中，24眼行追加注射，其中追加注射1次11眼，追加注射2次10眼，追加注射3次3眼；對照組43眼中，28眼行追加注射，其中追加注射1次12眼，追加注射2次9眼，追加注射3次7眼。與嚴歡等[20],趙旭麗等[21]研究結果相似，本研究發現雷珠單抗與康柏西普治療BRVO繼發ME具有相似療效，但康柏西普可有效減少注射次數，可能與康柏西普對VEGF親和力較高，結合后其復合物結構更穩定有關。

綜上所述，玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO繼發ME具有較好的療效，可明顯改善患者視功能，降低注射次數。本研究存在樣本量小，隨訪時間短等不足，該研究結果有待多中心、大樣本和長期隨訪證實。