中國人群肺癌合并肺結核與單純肺結核臨床及影像學特征Meta分析

李娜苗，范亞莉 ，趙瑞婧，王麗娜，張瑩瑩 ，李建英

作者單位：1西安市中心醫院呼吸內科，陜西 西安710003；2延安大學醫學院，陜西 延安716000

肺癌在中國癌癥死亡率中居首位，其發病率逐年攀升。在據我國最新數據顯示，2015年肺癌發病人數達73萬，死亡人數達61萬[1]。肺結核是肺癌發病的主要危險因素之一，兩者的發病存在相關性，在肺結核高發的區域，肺癌的發病率也較高[2-3]。需要引起關注的是，近年來由于耐藥性肺結核的增多，空氣污染加重及人體免疫力普遍下降等原因，肺結核發病率居高不下，因此肺結核合并肺癌的發病率有增高趨勢[4]。肺癌早期病因并不明確，這是導致它與肺結核混淆的主要原因。并且肺結核、肺癌兩者同為呼吸系統消耗性疾病，二者的臨床特征和影像學表現有相似之處，臨床上更容易漏診或誤診，尤其是對結核菌素實驗強陽性、痰涂片結核菌陽性的早期肺癌病人更難以鑒別，從而延誤治療。雖然國內也有不少肺癌合并肺結核與單純肺結核的病例對照臨床研究文獻，但每篇文章研究的病例數量有限，缺少大樣本多中心的分析，故而無法得出客觀科學的結論。因此，本研究通過收集中國1994—2018年的有關肺癌合并肺結核臨床資料的文獻，旨在比較和探討肺結核合并肺癌與單純肺結核之間的臨床特征及CT影像學特征，并分析兩者之間差異，為該病的臨床診治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計算機檢索PubMed、Medline、中國知網（CNKI）、維普網（VIP）及萬方數據知識服務平臺等數據庫，收集1994—2018年中國科技論文統計源期刊發表的關于肺結核合并肺癌病人與單純肺結核病人之間的臨床特征及CT影像學特征的病例對照研究文獻。中文以“肺癌合并肺結核、肺結核、CT影像、臨床特征”為檢索詞，輔助以手工檢索呼吸科專科雜志。共納入病人1 477例，其中肺癌合并肺結核病人765例，單純肺結核病人712例。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）檢索各國關于肺癌合并肺結核與單純肺結核病例對照研究文獻；其中每例病人肺結核診斷標準均符合國家衛計委發布的最新版肺結核診斷[5]、肺癌診斷均細胞學或組織學證實；（2）納入文獻中所有病例具有可靠及可利用的數據信息；（3）主要癥狀、吸煙史及影像學表現為主要分析指征；（4）研究對象均為中國人群（未包含臺灣省）。

排除標準：（1）非原始研究或重復發表的文獻，剔除重復發表的文獻；（2）病例報道的單位、研究對象或作者重復，剔除重復的文獻；（3）不能獲取文章全文的文獻；（4）研究對象數據不全、無對照組的回顧分析等實驗設計不合理的情況；（5）肺癌或肺結核診斷標準均不同的文獻。

1.3 研究方法 以表1為標準（Oxford CASP，2004）進行文獻質量評價[6]，評價后分數越高質量越好，10分以上的研究可以被納入分析。文獻嚴格按照納入和排除標準進行篩選。本研究作者通過詳細瀏覽標題和摘要剔除明顯與納入標準不符的研究，如觀察年齡不同、對照組不同、個案報道等；對于可能符合納入標準的文獻，提取以下信息：一般信息（第一作者及通訊作者的姓名、發表年份、提取及篩選日期、文獻題目等）、研究所納入的病人數量、病人的臨床特征、吸煙史、影像學特征等，提取的資料內容為發表的數據（見表2）。觀察指征：吸煙史、主要癥狀及影像學表現。

表1 病例對照研究文獻質量評價表（Oxford CASP，2004）

表2 中國人群肺癌合并肺結核與單純肺結核研究納入文獻特征及其質量評價一覽表

1.4 統計學方法 采用系統評價軟件Review Manager 5.3進行Meta分析，采用χ2檢驗評估是否存在統計學異質性，I2檢驗評估異質性的大小，若I2≥50%，表明存在統計學異質性，采用隨機效應模型，若I2＜50%，表明不存在統計學異質性，采用固定效應模型。如果研究結果間存在明顯異質性，采用敏感性分析方法處理。二分類變量采用優勢比（OR）及它們的95%置信區間（95%CI）對結果進行描述，計算合并OR值及95%CI，繪制森林圖，并對發表性偏倚進行漏斗圖分析。如果P＜0.05，則認為差異有統計學意義。

2 結果

根據納入與排除標準，最終納入文獻13篇，均為中文文獻，共包括1 477例病人（肺癌合并肺結核病人765例，單純肺結核病人712例）。根據病例對照研究文獻質量評價原則（Oxford CASP，2004），對納入文獻進行評價，評價結果見表2。

2.1 吸煙史及臨床癥狀分析 與對照組單純肺結核相比，肺癌合并肺結核病人發熱[OR（95%CI）：0.60（0.48～0.76）]發 生 率 降 低 ，吸 煙 史[OR（95%CI）：6.54（3.40～12.57）]、刺激性咳嗽[OR（95%CI）：4.99（2.67～9.36）]、胸痛[OR（95%CI）：8.26（3.83～17.83）]、呼吸困難[OR（95%CI）：3.17（1.23～8.14）]、消 瘦[OR（95%CI）：3.81（2.60～5.59）]、血 性 胸 水[OR（95%CI）：7.85（3.01～20.47）]、聲音嘶啞[OR（95%CI）：4.94（2.71～9.00）]的發生率升高，乏力盜汗[OR（95%CI）：0.63（0.39～1.02）]、咯血[OR（95%CI）：1.09（0.76～1.56）]兩組發生率差異無統計學意義，除發熱、消瘦、血性胸水、聲音嘶啞方面，其余各研究結果之間存在異質性，采用隨機效應模型。見表3。

2.2 影像學分析 與對照組單純肺結核相比，肺癌合并肺結核病人影像學呈斑片影[OR（95%CI）：0.11（0.03～0.43）]、空 洞[OR（95%CI）：0.29（0.21～0.40）]、發生率降低，團塊影[OR（95%CI）：7.20（5.12～10.12）]、肺 不 張[OR（95%CI）：9.59（3.21～28.69）]發生率升高，衛星灶[OR（95%CI）：12.15（7.06～20.91）]兩組發生率差異無統計學意義（P＞0.05），除團塊影、空洞表現，其余各研究結果之間存在異質性，采用隨機效應模型。見表4。

表3 肺癌合并肺結核與單純肺結核病人臨床特征比較

表4 肺癌合并肺結核與單純肺結核病人影像學特征比較

2.3 敏感性分析 逐一剔除單個研究進行敏感性分析，重新進行Meta分析的結果與未排除該結果研究的結果進行比較。逐一剔除各個研究，發現合并效應量無明顯變化，說明研究結果穩定，見圖1。

圖1 中國人群肺癌合并肺結核與單純肺結核臨床特征文獻分析漏斗圖

研究結果發現，肺癌合并肺結核的病人與單純肺結核的病人中臨床特征吸煙史、刺激性咳嗽、咯血、呼吸困難、乏力盜汗及影像學表現衛星灶、斑片影、肺不張發生率存在一定的異質性，通過敏感性分析進一步觀察，肺癌合并肺結核的病人存在吸煙史、刺激性咳嗽、呼吸困難的臨床特征發生率提高相比于單純肺結核病人，影像學表現為斑片影的發生率降低，而表現為肺不張的發生率提高，咯血、乏力盜汗及衛星灶等表現兩組無明顯差異，發現合并效應量無明顯變化，說明研究結果穩定（見表5）。

表5 中國人群肺癌合并肺結核與單純肺結核臨床特征文獻敏感性分析

2.4 發表偏倚分析 運用RevMan 5.3中漏斗圖對肺癌合并肺結核組與單純肺結核組臨床特征發熱的12篇文獻進行發表偏倚的分析，以OR值為橫坐標，以SE（log[OR]）為縱坐標。圖形基本對稱且個點相對集中，所有點構成的是上窄下寬的“漏斗”形，提示本次Meta分析受發表偏倚的影響較小，結論可靠。見圖1。

3 討論

肺結核是肺癌的最常見誘發因素之一，有研究報道顯示肺結核人群中肺癌患病率是非肺結核人群11倍[20]，而且肺結核是肺癌發病的獨立危險因素，因此具有肺結核病史的肺癌發生率顯著升高[21]。肺結核尸檢資料統計，肺結核與肺癌合并率為0.44%～0.75%；肺癌尸檢資料統計，肺癌合并活動性肺結核占1.8%～3.8%[22]。據統計，在我國超過70%的肺癌病人被確診時已經進入中晚期肺癌。為什么沒有在早期發現肺癌呢？常見原因就是，很多肺癌病人在初診時被誤診了，導致肺癌病情不斷進展，最后被確診時已經到了中晚期。與此同時，肺結核合并肺癌病人在早期就診時，常被忽略合并肺癌的可能，我們應認真分析其臨床癥狀及影像學表現。本研究嚴格納入符合要求的13篇文獻，從病人的吸煙史、相關臨床表現、胸部CT影像學三個方面對兩者之間的差異進行Meta分析，結果發現肺結核合并肺癌病人與單純肺結核病人的對比，臨床特征及影像學表現還是存在差異，這對如何提高肺結核合并肺癌的診斷率，減少誤診率提供了科學的參考依據。

本研究分析表明，肺癌合并肺結核病人吸煙人數均遠超過單純肺結核組，這是因為吸煙是肺癌公認的危險因素，與肺癌的發生密切有關。眾所周知煙草含有多環芳烴、亞硝胺、苯芘等40多種致癌物質，吸煙對肺癌的發生、發展危害很大，是世界目前最大的，應該是可以預防的公害。無論是被動吸煙還是主動吸煙均會增加發生肺癌的危險。不僅如此，吸煙也會增加結核桿菌感染的風險。煙草的煙霧中所含的有害物質（包括煙堿、一氧化碳），可通過誘發支氣管肺泡部位的炎癥而損害肺部的免疫應答功能，同時巨噬細胞吞噬結核桿菌的能力也會下降，這是導致結核菌感染的發生的二大原因[23]，而當細胞免疫功能低下時，癌細胞增殖并在體內形成腫瘤。因此，吸煙被認為是肺癌合并肺結核的高危因素之一，對有長期吸煙史且既往罹患肺結核的老年病人，應該警惕是否合并早期肺癌可能，給予積極抗癌治療。

Meta分析顯示肺結核合并肺癌病人與單純肺結核病人相比，在刺激性干咳、胸痛、呼吸困難、發熱、消瘦、血性胸水、聲音嘶啞方面差異有統計學意義，而在咯血、乏力、盜汗方面差異無統計學意義，因此這些結核中毒癥狀不能作為區分兩種疾病的主要癥狀。咳嗽是兩病均有的最常見的癥狀，兩組刺激性咳嗽癥狀差異有統計學意義。大多數肺癌合并肺結核的病人咳嗽以刺激性干咳為主，抗炎治療后不易緩解；而肺結核的咳嗽癥狀以濕性咳嗽為主，經抗炎治療后癥狀均有所緩解。此外，肺結核合并肺癌病人多伴有侵及胸膜的胸痛，胸水帶血等，表現胸痛與呼吸無關，呈局限性劇烈持續性，胸水生長迅速，多為血性胸水，并且反復出現[24]。肺癌合并肺結核早期出現聲音嘶啞癥狀的發生率明顯高于單純肺結核，這是由于淋巴結轉移壓迫喉返神經或癌組織直接侵犯喉返神經所致，雖然單純肺結核合并喉結核時也可出現聲音嘶啞，但由于目前抗結核藥物的進展及規范用藥，喉結核已經非常罕見。故肺結核合并聲音嘶啞時，最好明確是否合并肺癌可能。單純肺結核出現發熱的發生率高于肺癌合并肺結核病人，多為低熱，可伴有午后盜汗癥狀，而肺癌合并肺結核多為不規則發熱，在繼發肺部感染時出現高熱。由此說明肺結核合并肺癌與單純肺結核在臨床癥狀方面表現存在一定的差異性，但由于肺癌與肺結核的因果關系尚不明確，還不能從臨床癥狀方面認為是單純肺癌或者肺結核表現。[25-26]

進一步從影像學分析結果來看，肺結核合并肺癌有諸多不同于單純肺結核的征象，如短毛刺、分葉狀、呈團塊結節影，伴有肺不張等，應高度懷疑肺癌合并肺結核的可能；而單純肺結核多表現為斑片影，常伴伴有空洞。有文獻報道胸部影像學表現為團塊狀陰影或肺不張的肺癌極易誤診為肺結核（誤診率58.13%）[27]，此時我們應該考慮還有肺癌合并肺結核的可能。而肺癌合并肺結核和單純肺結核在衛星灶表現方面無差異，這也是兩者不易鑒別的重點。因此，我們結合影像學表現盡早對高度懷疑肺癌合并肺結核的病人行組織病理學分析、脫落細胞診斷及穿刺活檢等技術手段以提高肺結核合并肺癌的早期診斷。

綜上所述，在近年來肺結核發病率有所抬頭的大環境下，在臨床上我們應對這一類病人提高鑒別肺癌合并肺結核的敏感性：肺結核病史超過20年的中老年病人，經過規律抗結核治療后又突然出現刺激性咳嗽、持續固定位置的胸部隱痛或鈍痛、聲音嘶啞、呼吸困難或治療過程中出現血性胸水等，且影像學表現為團塊影，周圍短毛刺或分葉，應在考慮單純肺結核或結核復發外，高度懷疑是否合并肺癌的可能。我們應掌握上述特征，使用各種有效的診斷途徑早發現、早診斷、早治療，從而提高肺癌合并肺結核的生存率，改善預后。