甲下黑素瘤一例

王 晶 馬國章 柳曦光

1黑龍江中醫藥大學，哈爾濱，150036；2黑龍江省醫院皮膚病院，哈爾濱，150036

臨床資料患者，男，58歲。因右足拇趾趾甲色黑7年余于我院就診。患者7年前無明顯誘因右足拇趾趾甲發現黑色條帶，無明顯自覺癥狀，未予診治。后逐漸擴大至足趾遠端，于當地某醫院就診，并行組織病理檢查示：可考慮交界痣，不除外惡性。為求進一步診治，于2019年7月5日來我院就診。既往體健，家族中無類似疾病患者。體格檢查：淺表淋巴結無腫大，各系統檢查均正常。皮膚科查體：右足拇趾趾甲中央可見一2～3 mm寬淡褐色縱行條帶，右外側甲皺襞處一褐色不規則斑片，遠端甲皺襞一半圓形茶褐色斑片，色素不均勻，邊界清，局部可見手術縫線處破潰，伴黑色結痂，無明顯自覺癥狀(圖1a、1b)。皮損行組織病理檢查示：表皮角化過度，顆粒層增生，棘層不規則肥厚，真表皮交界處可見散在的腫瘤細胞，單個分布，少數聚集成巢，部分細胞核大、深染，伴真皮淺層淋巴細胞浸潤(圖2a～2d)。免疫組化染色結果示:S-100(+)、HMB-45(+)、Melan-A(+)、Ki-67腫瘤細胞約10%～20%(+)(圖2e～2h)。診斷為甲下黑素瘤。系統檢查：血尿常規、肝腎功能、心電圖、肺部CT以及PET-CT顯示各系統及淋巴結均未見異常，于當地腫瘤醫院行遠節拇趾截趾術(圖1c)。

圖11a：右足拇趾趾甲淡褐色縱行條帶；1b：甲周皺襞可見褐色斑片，色素不均，局部可見手術縫線，伴結痂；1c：遠節拇趾截趾術治療術后

圖22a、2b為遠端甲皺襞，2c、2d為甲母：表皮角化過度，顆粒層增生，棘層不規則肥厚，真表皮交界處可見散在的腫瘤細胞，單個分布，少數聚集成巢，部分細胞核大、深染，伴真皮淺層淋巴細胞浸潤(HE，2a、2c:×100；2b、2d：×400);2e：S-100(+)(SP，×100);2f：Melan-A(+)(SP，×100);2g：HMB-45(+)(SP，×100)；2h：Ki-67腫瘤細胞約10%～20%(+)(SP，×100)

討論甲下黑素瘤是一種以指(趾)甲及周圍組織為主要受累部位的黑素瘤，病甲初起為棕褐色、黑色，常表現為縱行色素帶或黑色條紋，逐漸甲板增厚、裂開或破壞，甲周皮膚呈茶褐色或棕褐色斑，發病可能與外傷有關，多見于老年人[1]。Levit等[2]提出甲下黑素瘤的ABCDEF早期診斷方案:A(age)年齡，好發于50～79歲;B(band)色素條紋寬度>3 mm，邊界不清;C(change)變化快，治療無好轉; D(digit)累及部位拇指>趾>其他趾指; E(extention)累及甲周皮膚，Huchinson征陽性;F(family history)家族史。其中年齡和Huchinson征陽性的參考價值最大。組織病理是該病診斷的金標準。早期病理變化通常不明顯，表現為表皮不規則增生，基底層散在分布的少數異型黑素細胞。成熟的皮損病理表現為黑素細胞異型顯著，胞核深染，可見有絲分裂象。免疫組化染色是非常有價值的輔助手段，S-100、HMB-45、Melan-A是診斷本病常用的組化標記物。S-100特異性相對較弱，常用于鑒別診斷；HMB-45特異性高于S-100，但敏感性低；Melan-A是一種黑色素分化抗原，其特異性和敏感性都相對較高。本例患者為中老年男性，病變部位為右足拇趾甲，累及甲周皮膚， Huchinson征陽性，色素不均，結合組織病理及免疫組化檢查，診斷成立。

惡性黑素瘤(malignant melanoma，MM)病因目前尚不確切, 可能與長期日光照射、局部外傷、反復刺激、家族史及先天性巨痣有關[3]。惡性黑素瘤在臨床上誤診率較高，尤其是甲下黑素瘤更易誤診，ABCDEF診斷方案僅能提供初步診斷和活檢指征, 并不能作為確診依據。有研究顯示[4]，特定基因的熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridisation，FISH)在甲下黑素瘤的診斷中表現出敏感性和特異性，這使得它可以作為甲下黑素瘤的輔助診斷方法。最近有學者發現microrna-374(mir-374)是一種新的惡性黑素瘤治療的生物標志物[5]，并探討了靶向酪氨酸酶(Tyr)的mir-374是否影響惡性黑素瘤及其潛在機制。研究結果表明，上調的mir-374通過抑制Wnt信號通路來抑制Tyr的表達，從而抑制惡性黑素瘤細胞的增殖、遷移、侵襲并促進細胞凋亡，表明mir-374可能是一種新的潛在的生物標記物，為惡性黑素瘤的診斷和治療提供了新的方法。

惡性黑素瘤的治療包括手術切除、區域淋巴結評估、多數患者需進行系統治療，早期手術切除原發灶是治療的基本原則，按腫瘤厚度決定切除范圍的原則已被普遍接受，位于肢端的常需行截指(趾)[6]。除了早期手術切除外，細胞毒性化療、生物免疫治療等已廣泛應用于臨床。隨著大量的治療靶點被研究和開發，免疫治療已被應用于晚期病變[7]，FDA已批準PD-1單抗、CTLA-4單抗及兩者聯合用于晚期病變的治療。另外，BRAF基因突變使MAPK通路過度激活，是導致腫瘤侵襲轉移的重要機制之一[8]，新型BRAFi聯合MEKi:恩可非尼 (encorafenib)+比尼替尼(binimetinib)用于BRAF突變的晚期病變患者, 起效明顯, 并能有效提高患者的無進展生存期(progression-free survival, PFS)。本例患者經系統檢查后未發現其他部位淋巴結轉移，按照美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)外科分期標準本例患者為0期，故未予系統治療，由于病變累及范圍較大，故患者于當地腫瘤醫院行遠節拇趾截趾術，術后仍在密切隨訪中。