CYP2C19*2 基因多態性與維吾爾族腦梗死患者氯吡格雷二級預防療效的相關性研究

楊祺 吳中語 阿合葉克·阿德列提 阿卜力克木·麥麥提 嚴康 郝晨光（通訊作者）

（1 新疆醫科大學 新疆 烏魯木齊 830054）

（2 新疆醫科大學第一附屬醫院神經內科 新疆 烏魯木齊 830054）

腦梗死是腦卒中的主要類型，具有極高的致殘率和較高的致死率,存活者中有40%以上復發[1]，如何預防其復發已成為研究的熱點，氯吡格雷是腦梗死二級預防的指南推薦用藥，但是個體對氯吡格雷的治療反應性存在差異，某些患者經過標準氯吡格雷治療后 ，仍有缺血性事件的發生,被稱之為氯吡格雷抵抗[2]。目前多數學者認為 CYP2C19 基因多態性與氯吡格雷抵抗密切相關。CYP2C19*2 等位基因是最常見的功能缺失等位基因，可使氯吡格雷活性代謝物產生減少[3]，并且 CYP2C19 變異體的等位基因頻率具有種族差異性[4]，維吾爾族作為新疆人口最多的少數名族，腦梗死的患病率高于漢族人群[5]，本研究旨在探討維吾爾族腦梗死患者氯吡格雷二級預防療效與CYP2C19*2 基因的多態性之間的關系，為臨床個體化用藥提供指導。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取新疆醫科大學第一附屬醫院收治的維吾爾族腦梗死患者100 例，納入標準：符合中華醫學會神經病學分會腦血管病組制定的診斷標準，并經頭顱核磁檢查結果證實；NIHSS 評分大于3 分；正在接受氯吡格雷單藥抗血小板治療。排除標準：對氯吡格雷過敏或不耐受者；近期有出血傾向者；有嚴重肝臟疾病或凝血功能障礙者。

1.2 方法

1.2.1 CYP2C19*2 基因型檢測：采用CYP2C19 試劑盒（百傲科技生物）進行基因檢測。將患者分型為純合子野生型（CYP2C19*1/*1），雜合子突變型（CYP2C19*1/*2）,純合子突變型（CYP2C19*2/*2）。

1.2.2 隨訪不良缺血事件：分別在氯吡格雷治療3 個月和6個月隨訪不良缺血事件（再發腦梗死，心肌梗死及心血管疾病所致的死亡）的發生情況，由神經科專科醫師根據病史、神經系統查體、心電圖、頭顱影像學資料綜合判定是否有不良缺血事件發生，隨訪期間有9 名患者失訪。

1.3 統計學方法

數據采用SPSS22.0統計學軟件分析處理，計數資料采用率（%）表示，行χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（±s）表示，行t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 根據基因型構成分組

經檢測分析，將患者分為純合子野生型組（CYP2C19*1/*1）63 例(63.0%)；雜合子突變型組（CYP2C19*1/*2）32 例(32.0% )，純合子突變型組（CYP2C19*2/*2）]5 例(5.0%)。見圖。

2.2 維吾爾族腦梗死患者氯吡格雷治療3 月野生型組和突變型組不良缺血事件發生率比較

突變型不良缺血事件的發生率（33.34%）組高于野生型組（12.07%）（P＜0.05），其中CYP2C19*2 等位基因是不良缺血事件發生的危險因素（OR=2.372，95% CI：1.051 ～6.231）。見表1。

2.3 維吾爾族腦梗死患者氯吡格雷治療6 月野生型組和突變型組不良缺血事件發生率比較

突變型組不良缺血事件的發生率（36.36%）高于野生型組（12.07%）（P＜0.05），其中CYP2C19*2 等位基因是不良缺血事件發生的危險因素（OR=2.373，95% CI：1.124 ～6.235）。見表2。

表2 氯吡格雷治療6 個月不良缺血事件發生率比較

3.討論

氯吡格雷通過抑制血小板聚集，降低腦梗死的復發率和致殘率，是腦梗死二級預防的推薦用藥[6]，但是部分患者存在氯吡格雷抵抗，這使心腦血管缺血事件的發生明顯增加[7]。影響氯吡格雷抵抗發生的因素有外部因素和內部因素，其中CYP2C19基因多態性是重要的內部因素[8],基因多態性表現為明顯的種族差異性[9]。有研究表明，在我國各民族間存在CYP2C19 基因型差異，且該基因多態性具有一定的可比性，由于各民族間遺傳背景的不同，各民族間的基因頻率也各不相同[10]。本研究通過對CYP2C19*2 不同基因型的維吾爾族腦梗死患者服用氯吡格雷治療后的隨訪分析，顯示維吾爾族CYP2C19*2 基因突變型組不良缺血事件發生率高于野生型，CYP2C19*2 等位基因是氯吡格雷治療中不良缺血事件發生的危險因素。本研究所得結論為臨床醫師通過藥物基因組學指導維吾爾族腦梗死患者個體化服用氯吡格雷提供了理論依據，這對于減少腦梗死的復發率和致殘率，減輕家庭和社會的負擔有著重要的意義，本研究例數較少，未研究其他基因及外部因素對氯吡格雷代謝的影響，需在今后進一步深入研究。