一次性使用輸液器中環己烷1，2-二甲酸二異壬基酯的溶出研究

楊黎，于風平

1 淄博市食品藥品檢驗研究院 （山東淄博 255086）；2 淄博市醫療器械產品質量檢驗中心 （山東淄博 255086）

目前，我國的一次性使用輸液器材料主要為聚氯乙烯（polyvinyl chloride，PVC），而鄰苯二甲酸二辛酯（dioctyl phthalate，DEHP）是PVC 材料中用量最大的增塑劑。動物實驗證明，DEHP 會導致肝中毒和睪丸萎縮，其對人體健康的影響受到越來越廣泛的關注[1]。由巴斯夫公司研發的環己烷1，2-二甲酸二異壬基酯（diisononyl cyclohexane-1，2-dicarboxylate，DINCH）是一種透明、無色、幾乎無味的增塑劑，分子結構式見圖1。DINCH 作為DEHP 的替代品，在歐洲進行了嚴格的毒理學測試，具有更低的毒性，不含對環境有害的物質，在國內、外均得到了越來越廣泛的應用[2-5]。

圖1 DINCH 分子結構式

以DINCH 作為塑化劑的PVC 輸液器在我國剛剛獲得批準上市，也是世界上第1個用于藥物滴注的DINCH 產品。但目前的學術界對于輸液器中DINCH 的溶出研究尚未報道。本研究模擬臨床使用過程，參考部分文獻內容[6-8]，根據《一次性使用避光輸液器注冊技術審查指導原則》（征求意見稿 2012 年 9 月）的要求，首次采用氣相色譜法對一次性使用輸液器中的DINCH 溶出進行了系統的研究。

1 儀器與試藥

氣相色譜儀（安捷倫，7890A）；電子分析天平（Sartorius，BT125D）；一次性使用輸液器帶針（山東僑牌集團有限公司，批號110616、110618、110701）； DINCH（上海巴斯夫化學公司，純度＞99.0%）；正己烷、無水乙醇為分析純，替硝唑氯化鈉注射液（山東齊都藥業有限公司，國藥準字H20043462， 批號C13051702）、肌苷注射液（山東新華制藥股份有限公司，國藥準字H37020611，批號 1309028）、注射用頭孢曲松鈉（悅康藥業集團股份有限公司，國藥準字H20043014，批號01530793）、地塞米松磷酸鈉注射液（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H37021967，批號1301036421）、吡拉西坦氯化鈉注射液（山東威高藥業有限公司，國藥準字H20073419，批號1208241）、呋塞米注射液（上海禾豐制藥有限公司，國藥準字H37020771，批號1303202）、注射用美洛西林鈉（山東魯抗醫藥股份有限公司，國藥準字H20055773，批號131203）、單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20010779，批號B1311041）、葡萄糖注射液（山東齊都藥業有限公司，國藥準字H37020771，批號1D13021905）、氯化鈉注射液（山東齊都藥業有限公司，國藥準字H37020764，批號1D13030201）均為市售藥品。

2 測定方法

2.1 色譜條件

色譜柱：HP-5石英毛細管柱（30 m，0.32 mm）；柱溫：300 ℃保持5 min；進樣口溫度：320 ℃；檢測器：火焰離子化檢測器；檢測器溫度：350 ℃；進樣體積：1 μl；不分流；載氣：氮氣。

2.2 實驗方案

按照表1的濃度和溶媒配制乙醇溶液和8種藥物溶液作為提取液，按照圖2安裝方式所示將一套輸液器連接，用上述提取液按照表1提取方式對輸液器進行滴注，調整滴速，滴畢，收集液體，作為樣品浸提液。

2.3 溶液制備方法

對照品溶液的制備：取DINCH 用正己烷溶解稀釋成一定濃度的溶液。

供試品溶液的制備：取供試品溶液10 ml，用50 ml 正己烷分3次萃取，合并正己烷萃取液，氮氣吹至近干，用正己烷定容至10 ml。

2.4 線性關系考察

配制401.28、100.32、25.08、10.032、4.0128、1.254 μg/ml 的DINCH 系列對照品溶液，分別進樣1 μl，記錄色譜圖，結果見表2。以濃度為橫坐標，峰面積為縱坐標做回歸曲線，得線性回歸方程為：y= 15.919x-7.3056，r=0.9999。結果表明，DINCH 在1.254～401.28 μg/ml 濃度范圍內線性關系良好。

表1 提取液配制與提取方式

圖2 制備樣品浸提液時的安裝方式

表2 線性范圍實驗結果

2.5 檢出限和定量限

逐級稀釋對照品溶液，進樣，記錄色譜圖。以噪聲的3倍計，測得檢出限為0.3135 μg/ml，以噪聲的10倍計，測得定量限為1.0032 μg/ml。

2.6 精密度實驗

取25.08 μg/ml 的對照品溶液，連續進樣6針，測定DINCH 的峰面積，結果見表3，計算日內精密度（RSD）為0.4%。結果表明該方法精密度良好。

表3 精密度實驗結果

2.7 溶液的穩定性

取25.08 μg/ml 的對照品溶液，分別在0、1、2、4、6、8 h 各進樣1次，測定DINCH 的峰面積， RSD 為1.2%。結果見表4，表明該溶液在8 h 內穩定，可保證檢測結果的準確性。

表4 溶液的穩定性實驗結果

2.8 回收率實驗

配制28.12 μg/ml的對照品溶液，精密量取10 ml分別加入到“2.2浸提液提取方法”中的乙醇溶液和8種藥物提取液中，按照“2.3溶液制備方法”項下方法制備樣品溶液，分別進樣1 μl，記錄色譜圖，計算回收率。結果見表5，平均回收率為94.4%，RSD為1.1%，說明該方法的回收率良好。

表5 回收率測定結果

3 結果

取山東僑牌集團有限公司生產的3批一次性輸液器帶針按照“2.2實驗方案”中的方法實驗，提取液按照“2.3溶液制備方法”項下方法制備樣品溶液，分別進樣1 μl，記錄色譜圖，計算溶出量。實驗結果（見表6）顯示：以乙醇溶液（37±1）℃，20滴/min不間斷滴注24 h，3批輸液器平均每套的溶出量為（8.96±0.14）mg；以乙醇溶液（37±1）℃，80滴/min不間斷滴注24 h，3批輸液器平均每套的溶出量為（10.34±0.33）mg；以8種藥物溶液（25±1）℃，20滴/min不間斷滴注8 h，均未檢出DINCH。按每套輸液器計，每日溶出總量低于0.16 mg。

表6 DINCH 溶出實驗結果

4 討論

本研究建立了一種氣相色譜法測定DINCH 的溶出，所建立的方法較已報道的方法更為簡便[9-11]，且方法經過方法學驗證，表明該方法靈敏度高、重復性好，適合用于一次性使用輸液器中DINCH 的溶出研究。

本研究結果顯示，在（25±1）℃以20滴/min不間斷滴注8 h的條件下，8種藥物溶液中均未檢出DINCH，即每套輸液器每日的最大溶出總量低于0.16 mg；以乙醇溶液（37±1）℃，20滴/min不間斷滴注24 h，3批輸液器平均每套的溶出量為（8.96±0.14）mg；以乙醇溶液（37±1）℃，80滴/min不間斷滴注24 h，3批輸液器平均每套的溶出量為（10.34±0.33）mg。溶出量數值較小， 說明DINCH在 PVC 材質中不易發生溶出，以DINCH 作為塑化劑的輸液器用于臨床是安全的。