左乳腺癌全乳調強放療中靶區包裹的心臟百分體積對心臟受量的預測價值

段松，石俊田，黃曉波（通信作者），馬玉家，藍曉雯，黃江華，吳秀秀，吳少焜，蔡洪輝

中山大學孫逸仙紀念醫院腫瘤放療科 （廣東廣州 510120）

早期乳腺癌保乳術后放療能夠有效降低復發和轉移風險，提高生存率[1-2]。調強放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）應用于保乳術后全乳照射（whole breast irradiation，WBI）能夠有效提高靶區劑量適形度和均勻性，減少周圍危及器官的照射，從而降低放射損傷并發癥發生率，改善美容結果和生命質量[3-4]。在左乳腺癌的WBI 中，患者心臟受量遠高于右乳腺癌，缺血性心臟病、心包炎和瓣膜病的風險會隨之增加，尤其是缺血性心臟病是引起非癌性死亡的最主要因素[5-6]。心臟平均劑量（Dmean）、心臟接受30 Gy 的體積占總體積的百分比（V30）等參數是目前評估心臟劑量的常用指標[7-8]。本研究旨在探討左乳腺癌保乳術后IMRT-WBI 中靶區包裹的心臟百分體積（pVi）對心臟受量的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機抽取2017年1月至2018年2月在我院行保乳術后IMRT-WBI的早期左乳腺癌患者（術后病理分期pT1-2N0M0）計劃75個進行回顧性分析，患者年齡31～69歲，中位年齡47歲。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 計劃設計

（1）患者定位：患者取仰臥位并上舉雙手，采用發泡膠進行體位固定，然后采用西門子CT（SOMATOM Definition AS，Siemens AG，Muenchen，Germany）以120 V 的射線能量掃描，獲取層厚為5 mm 的CT 圖像，并發送至瓦里安治療計劃系統（Eclipse13.0）。（2）靶區、危及器官勾畫：由同一名經驗豐富的醫師對靶區和心臟、肺、冠脈控制區、對側乳腺等危及器官進行勾畫；用于計劃優化的靶區包括瘤床加量計劃靶區（PTV1）和全乳計劃靶區（PTV2），其中PTV2是通過對全乳臨床靶區CTV2（外界為背闊肌前緣，內界為胸骨旁，前界為皮下0.5 cm，后界為胸大肌筋膜表面，上界為鎖骨下0.5 cm，下界為乳房皺褶下2 cm）進行適當地外擴得到，即上下外擴1 cm，前后左右外擴0.5 cm，后界不超過肺緣，整個靶區縮回皮下0.5 cm。（3）處方劑量設定：全乳42.56 Gy（2.66 Gy/次，16次），瘤床加量7.98 Gy（2.66 Gy/次，3次），要求處方劑量至少覆蓋95%的靶區體積，靶區最高劑量≤105%處方劑量，且各層面最高點劑量均位于靶區內；由于不同患者瘤床大小和位置差異大，因此本研究僅納入全乳照射計劃計算相關心臟劑量體積參數。（4）計劃設計與評估：物理師根據處方設計IMRT 計劃，在靶區中心設定一個計劃等中心，分別生成2～3個內切線野和2～3個外切線野[圖1（c）]，同時拉動鉛門至合適位置，并在優化時將其鎖定，盡可能降低心臟、肺等危及器官受量；待計劃設計完成后，由高資歷物理師確認，并由副主任以上醫師評估。

1.2.2 心臟相關參數的定義與計算

首先，常規在計劃系統劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）中讀取全乳IMRT 計劃的心臟V25、V30、V40、Dmean，并記錄每例患者的心臟體積（Vheart）。然后，定義和計算pVi。在Eclipse 計劃系統中，通過CT 圖像上醫師勾畫的靶區和心臟的位置對靶區包裹的心臟體積（Vi）進行測量：做一直線切靶區PTV2近心臟側于C、D 兩點[圖1（b）]，直線CD 切割心臟所形成的區域即為當前CT 層面上心臟被靶區包裹的部分；對心臟所在的全部層面重復上述操作即得到Vi。最后，通過以下公式計算pVi，并用秒表記錄得到pVi所用的時間t：

需要注意的是，pVi是在計劃設計之前通過簡單的測量而得到的，與實際治療計劃中暴露在切線野內的心臟百分體積大小不同。實際的治療計劃相鄰野之間均存在一定的角度，因此pVi往往要小于暴露在切線野內的心臟百分體積。

Guan 等[9]分析了最大心臟深度（maximum heart depth，MHD）與心臟受量的相關性，并通過回歸分析建立了MHD與心臟劑量學參數之間的線性關系，提出采用MHD 幫助醫師評估心臟受量情況。為了比較 pVi、MHD 與心臟受量的相關性，本研究測量和記錄了所有患者的MHD，其中MHD 定義為經過右側隔膜的首層CT 水平面圖像上，心臟近靶區端離胸骨前臂中點與身體左側中點連線AB 的最大距離OM[圖1（a）]。

1.3 臨床評價

在皮爾遜相關分析中，獲得MHD、 pVi與心臟劑量學參數的皮爾遜相關系數；根據所得數據的分布規律，采用線性回歸建立MHD 與心臟劑量學參數的定量關系，并選取以下函數對pVi和心臟劑量學參數進行曲線擬合：

圖1 心臟幾何參數定義及放療計劃射野和劑量分布

其中x 為特定的pVi值，S（x）為對應的心臟劑量學參數值，a、b、c 為待求參數。結合pVi和心臟劑量學數據，采用最小二乘法計算Dmean、V25、V30、V40對應的a、b、c 值，并求出所得函數的擬合優度R2，比較pVi、MHD的分析結果。

1.4 統計學處理

采 用SPSS 20.0統 計 軟 件 對Dmean、V25、V30、V40、pVi、MHD 進行分析，采用Kolmogorov-Smirnov（K-S）檢驗分析參數的正態性，采用皮爾遜相關系數分析法分析心臟劑量學參數與pVi、MHD 的相關性。

2 結果

本研究共75個患者和相關全乳IMRT-WBI 計劃可供分析，各患者的Dmean、V25、V30、V40、Vi、pVi和MHD 的最大值、最小值、平均值統計見表1。其中獲取pVi所需時間為70～84 s，平均79 s。

表1 心臟相關參數及獲取pVi 所用時間t 的統計

心臟劑量學參數與pVi、MHD 的K-S 檢驗結果顯示pVi、MHD、Dmean、V25、V30、V40的檢驗顯著性均大于0.05，服從正態分布，見表2；患者的pVi主要分布在0～12%的范圍內，超過12%的患者只占患者總數的6.7%。心臟Dmean、V25、V30、V40則分別較集中的分布在300 ～600 cGy、4%～10%、2%～8%、0%～3%范圍內（圖2）。

在心臟劑量學參數與pVi、MHD 的皮爾遜相關性分析中，pVi、MHD 與Dmean、V25、V30、V40存在顯著的正相關性，見表2；其中V25、Dmean的皮爾遜相關系數較高，兩者與pVi呈極強相關；pVi與V25、V30、V40的皮爾遜相關系數逐漸減小，其中pVi與V30呈強相關，與V40呈中等程度相關。所有心臟劑量學參數與pVi的皮爾遜相關系數均大于MHD。

圖2 患者人數分布統計

表2 心臟相關參數的K-S 檢驗及相關性分析結果

對心臟劑量學參數與pVi進行非線性回歸得到回歸曲線（圖3），心臟各劑量學參數的回歸方程為：

通過運用以上回歸方程，心臟各劑量學參數值便可由pVi計算得到，實現對心臟受量的預測。各回歸方程對應的R2值見表3，其中pVi與V25、V30、Dmean的R2值較高； pVi與V40的 R2值較低。結合患者心臟劑量學參數在回歸曲線周圍的分布情況來看，高R2值的V25、V30、Dmean在回歸曲線的附近分布較集中，而R2值相對較低的V40的分布則較離散。所有心臟劑量學參數與pVi的曲線回歸的擬合優度R2值均大于MHD，見表3。

3 討論

本研究借助皮爾遜相關分析、曲線回歸等統計學分析方法研究了左乳腺癌保乳術后IMRT-WBI 中采用pVi預測心臟受照劑量的應用價值。本研究曲線回歸結果顯示， pVi與V25、V30、Dmean的R2值較高（均大于0.7）， pVi與V40的 R2值相對較小，表明通過pVi得到的V25、V30、Dmean預測值和實際值較為接近，而V40預測值和實際值的差異相對較大。通過對患者心臟絕對劑量分布情況[圖1（d）]進行分析可知， pVi所在區域與V25、V30較為接近，與V40差異較大，因此V25、V30與pVi相關性較大，預測值和實際值差異較小；V40與pVi相關性較小，預測值和實際值差異較大。

圖3 Dmean V25、V30、V40 分布及其與pVi 的非線性回歸曲線

表3 pVi 、MHD 曲線回歸分析R2值比較

在Guan 等[9]研究中，MHD 與心臟劑量存在一定的相關性，然而采用MHD 預測放療中的心臟受量時常會遇到問題。由于生理或病理的原因，不同患者（包括體型相似的患者）心臟和靶區的形狀和大小都可能存在差異，而MHD未考慮到這些因素對心臟受量的影響，導致部分患者心臟受量的預測值與實際值相差較大。通過比較 pVi、MHD 的統計學分析結果可知， pVi與心臟劑量學參數的相關性遠高于MHD（表2～3）。例如，從Dmean和V30的皮爾遜相關系數角度來講， pVi比 MHD 分別高0.424和0.388；從Dmean和V30的曲線回歸R2值角度來講， pVi比MHD 分別高0.609和0.568。因此， pVi預測心臟劑量體積參數的準確性高于MHD。

與MHD 比較， pVi對心臟劑量學參數值有更高的預測準確性具有多方面原因。首先，Vi所在區域是心臟受照較為集中的區域，對心臟整體受量情況具有較大的代表性；其次， pVi是通過心臟體積對Vi進行歸一化所得，帶有心臟的體積信息，能將患者的心臟體積因素考慮到最終的關系當中；最后， pVi還同時考慮了患者心臟的解剖位置、心臟離靶區的遠近、靶區的形狀（C，D 兩點的位置）上的差異，這3者的變化對心臟劑量體積的影響都會體現在pVi大小的變化上。

深吸氣屏氣技術（deep inspiration breath hold，DIBH）是目前國際上為進一步減少左乳腺癌患者心臟劑量的常用方法[10-11]。相對于自由呼吸，DIBH 技術能夠增大患者心臟和胸壁的距離，從而大幅度降低心臟的Dmean和V30。根據本研究結果推論，在使用DIBH 技術進行WBI 時，Vi將得到有效的控制，pVi同樣能有效預測心臟受量。

保乳術后的WBI 采用大分割放療（hypofractionatined radiotherapy，HFRT）與常規分割方案比較，Ontario 和START 系列研究已證實HFRT 療效相當，甚至具有局部控制更好、急性副作用小、長期美容結果和生命質量改善更好的臨床優勢，并且能夠縮短治療周期，方便患者的同時又節省了放療資源[12-13]。因此，本研究采取HFRT 的IMRT-WBI 計劃進行心臟放射損傷相關預測因素研究。

在START 研究中，雖然心臟缺血性并發癥的風險HFRT與常規分割相似，但其更長期的風險仍令人擔憂[14]，因此，美國放射腫瘤學會（American society for radiation oncology， ASTRO）對HFRT 中心臟限量有了更嚴格的限制[15]。ASTRO指南要求心臟劑量應盡可能低，并指出通過借助特殊的技術，例如DIBH[10-11]、針對大乳房的采用俯臥位治療[16]等，左 乳WBI 心 臟Dmean可 低 至 小 于100～200 cGy[15]。這 些 特殊方法的運用大大減小了 pVi，使得心臟受量有了大幅的降低。RTOG1304研究提出了左乳腺癌全乳照射心臟安全Dmean應＜4 Gy，根據本研究結果，此時pVi應滿足＜3.36%，因此，在臨床中為了保護患者心臟，當pVi超過該閾值時，可以考慮采用上述特殊技術降低心臟受量。

在放療流程中，醫師勾畫完靶區后，需要將靶區提交給物理師設計治療計劃，待物理師計劃設計完成后，醫師在評估計劃時才能得到靶區和各危及器官的劑量情況。但由于待設計計劃排隊等待、計劃難易程度等因素的影響，醫師往往不能在短時間內獲得心臟的受照劑量情況，因此，本研究結果有助于醫師在計劃設計之前，根據所畫靶區和心臟結構快速預測患者放療中的心臟受量，進而及時優化后續的治療方案，對制定乳腺癌患者個體化放療方案具有重要意義。

本研究也存在一定的不足，雖然能夠幫助醫師在短時間內預估患者心臟受量，但是在此之前需要醫師完成心臟和靶區的勾畫。在今后的研究中，我們將探索相關參數，在勾畫心臟和靶區之前完成對心臟受量的預測，同時保證預測的準確性，為醫師提供更大的便利。