含氟農(nóng)藥發(fā)展概述

潘 軍， 吳天賜， 李建國， 吳晶晶

(1. 上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院， 上海 201418； 2. 海利爾藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司， 山東 青島 266109)

近年來，由于世界人口數(shù)量持續(xù)增加、可用耕地面積不斷減少、以及人們對食品安全問題日益關(guān)注以及環(huán)保意識不斷增強，改善糧食作物生產(chǎn)成為了亟待解決的問題。既要保證糧食的供給，又要滿足環(huán)境保護(hù)和可持續(xù)發(fā)展要求[1]。此外，隨著農(nóng)藥登記標(biāo)準(zhǔn)不斷提高和完善，到目前為止，雖然中國農(nóng)藥創(chuàng)制品種已達(dá)到50余種，但獲得大面積推廣應(yīng)用的也就10多種。這與世界上已發(fā)明的 2 000 余種農(nóng)藥中，獲得大面積推廣應(yīng)用的品種只有600多種的情況基本相同[2]。據(jù)Phillips McDougall 公司統(tǒng)計，每成功上市1個新農(nóng)藥品種，平均需要篩選16萬個化合物，耗資約3億美元，耗時12年[3]。農(nóng)藥創(chuàng)制之難可見一斑。

新農(nóng)藥的創(chuàng)制方法和策略多種多樣[4-11]。其中氟作為一種非常特殊的化學(xué)元素，在新農(nóng)藥的創(chuàng)制中獲得了極為廣泛地應(yīng)用[12]。一方面由于氟原子與氫原子的范德華半徑相近，以氟原子取代化合物中的氫原子，可降低化合物的親水性，提高脂溶性；另一方面，氟是電負(fù)性最強的元素，能改變化合物的電子效應(yīng)和理化性質(zhì)，使其生物活性有明顯變化[4-12]。近10年來的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在100多種新研發(fā)的化學(xué)農(nóng)藥中，含氟農(nóng)藥占了近一半，已經(jīng)成為世界農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重點。

如果按照結(jié)構(gòu)將含氟農(nóng)藥進(jìn)行分類，其可以分為脂肪族氟化合物、芳香族含氟化合物和含氟雜環(huán)化合物，其中，脂肪族氟化合物品種較少。隨著對含氟農(nóng)藥開發(fā)的不斷深入，其品種也越來越多，取代形式亦多種多樣，以在芳(雜)環(huán)上由—CF3取代的品種最多，含—F、—CHF2等取代基團(tuán)的化合物則相對較少。按照具體作用將含氟農(nóng)藥進(jìn)行分類，則主要包括含氟除草劑、含氟殺蟲劑、含氟殺菌劑3種。本文對近年來開發(fā)的含氟除草劑、含氟殺蟲劑、含氟殺菌劑作簡要介紹。

1 含氟除草劑

早期的含氟除草劑主要是嘧啶類化合物，其次還包括磺酰脲類化合物、異噁唑啉類化合物以及三唑啉酮類化合物等。1994年，南開大學(xué)李正名課題組[13]申請了中國第一個創(chuàng)制除草劑化合物專利“新型磺酰脲類化合物除草劑”。近年來，隨著研發(fā)的深入，新型的含氟除草劑不斷出現(xiàn)，含氟除草劑已經(jīng)成為含氟農(nóng)藥的主流研究方向[14-16]。下面對近幾年來新上市的含氟除草劑做簡要介紹。

1.1 雙氯磺草胺

雙氯磺草胺(Diclosulam)，結(jié)構(gòu)式如圖1所示,分子式為 C13H10Cl2FN5O3S，是陶氏益農(nóng)公司研發(fā)生產(chǎn)的新型磺酰胺三唑并嘧啶類除草劑。在國內(nèi)，江蘇省的一家企業(yè)取得其生產(chǎn)登記。它主要用來防治玉米和水稻田的各種雜草以及處理苗前土壤[16]。

圖1 雙氯磺草胺結(jié)構(gòu)式Fig.1 The structural of the Diclosulam

雙氯磺草胺的作用靶點是植物的分生組織葉綠體，因此也可歸類于乙酰乳酸合成酶抑制劑。雙氯磺草胺被雜草的根或葉攝取后，會迅速轉(zhuǎn)移至生長點，在分生組織中累積至致死量時，就會通過阻止細(xì)胞分裂的方式導(dǎo)致雜草死亡；而在雜草根部的積累量很少[16]。

1.2 HPPD抑制劑類除草劑

在第9批次可能會被批準(zhǔn)登記的農(nóng)藥名冊中，由青島清原化合物有限公司自主研發(fā)，江蘇清原農(nóng)冠雜草防治有限公司獨家登記的新型HPPD(羥基苯基丙酮酸雙氧化酶)抑制劑類除草劑:雙唑草酮(Diazolone)原藥(含量96%，低毒)和環(huán)吡氟草酮(Cyclopyflurone)原藥(含量95%，低毒)在我國獲得首次登記。

1.2.1 雙唑草酮

雙唑草酮(Diazolone)，結(jié)構(gòu)式如圖2所示，分子式為 C20H19F3N4O5S，是中國首次將HPPD 抑制劑類化合物應(yīng)用到小麥田抗性闊葉雜草的治理上，為麥田抗性禾本科和闊葉雜草治理提供了有效的解決方案[17]。雙唑草酮經(jīng)由內(nèi)吸傳導(dǎo)吸收，阻礙對羥基苯基丙酮酸轉(zhuǎn)化為尿黑酸，從而導(dǎo)致雜草體內(nèi)的生育酚及質(zhì)體醌的合成受到影響，甚至還會導(dǎo)致類胡蘿卜素?zé)o法正常合成，葉片出現(xiàn)明顯發(fā)白現(xiàn)象(是抗性風(fēng)險最小的除草劑作用機制之一)[18]。

圖2 雙唑草酮結(jié)構(gòu)式Fig.2 The structural of the Diazolone

雙唑草酮作為除草劑廣譜、高效，且與當(dāng)前常用的各種抑制劑類除草劑以及激素類除草劑之間不存在交互抗性，可復(fù)配使用，同時，雙唑草酮對環(huán)境友好，可用于防治玉米田中的闊葉雜草，尤其對馬齒莧、豬殃殃等有驚人的效果[18]，可在無人機噴霧中使用。

1.2.2 環(huán)吡氟草酮

環(huán)吡氟草酮(Cyclopyflurone)，結(jié)構(gòu)式見圖3，分子式為 C20H19ClF3N3O3。環(huán)吡氟草酮是全球首次將HPPD 抑制劑類化合物應(yīng)用到小麥田抗性禾本科雜草的治理上[17,19]，作用機制與雙唑草酮相似，可以有效防除抗性和多抗性雜草，對馬唐、白草等禾本科雜草尤其有效[19]，且與當(dāng)前的除草劑不會出現(xiàn)相互拮抗作用，可以配合使用。2018年，青島清原化合物有限公司憑借環(huán)吡氟草酮的創(chuàng)制，獲得了第十一屆中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會農(nóng)藥創(chuàng)新貢獻(xiàn)獎一等獎的榮譽。

圖3 環(huán)吡氟草酮結(jié)構(gòu)式Fig.3 The structural of the Cyclopyflurone

1.3 氯氟吡啶酯

由于激素類除草劑一般都具有良好的吸收和傳導(dǎo)能力，且具有成本低、見效快、除草譜廣，能用于多種耕種體系以及不易產(chǎn)生抗性等特點，其在除草劑中占有重要地位，得到廣泛使用。近年來新上市的新型激素類除草劑-氯氟吡啶酯，屬于芳基吡啶甲酸酯類除草劑[20]，作用機理新穎，具有用藥量低、對環(huán)境友好的特點，因此是防除抗性雜草的“新良藥”[21]。

氯氟吡啶酯(Florpyrauxifen)，結(jié)構(gòu)式見圖4，分子式為 C14H11Cl2FN2O3。氯氟吡啶酯具有內(nèi)吸性，可被雜草的根部和葉莖吸收，經(jīng)導(dǎo)管和篩管傳輸并累積在分生組織，從而起到除草作用[22]。氯氟吡啶酯對麻黃科、三白草科、藜科雜草等都有很好的除草效果[20]，同時對環(huán)境非常友好，對水稻和水中生物具有極高的選擇性，是所有除草劑中對水生生物傷害最小的農(nóng)藥之一，特別適用于防除水葫蘆等水生雜草。

圖4 氯氟吡啶酯結(jié)構(gòu)式Fig.4 The structural of the Florpyrauxifen

1.4 嘧啶二酮

Tiafenacil是韓國LG化學(xué)旗下農(nóng)化子公司福阿母韓農(nóng)推出的全新的嘧啶二酮類非選擇性除草劑[23]，屬于原卟啉原氧化酶(PPO)抑制劑類除草劑，分子式為C19H18ClF4N3O5S,結(jié)構(gòu)式見圖5[24]。Tiafenacil作為一種新有效成分，于2013年2月獲得ISO通用名， 2018年2月在韓國獲準(zhǔn)登記，用于蘋果及非作物用途，隨后，其產(chǎn)品于2018年3月上市，這是該有效成分在全球首次上市。

據(jù)韓國公司介紹，原卟啉原氧化酶是一種參與葉綠素生物合成過程的酶，而Tiafenacil的分子中含有β-氨基酸骨架的酰胺和脲嘧啶結(jié)構(gòu),能夠以植物細(xì)胞的葉綠素為作用點，通過抑制葉綠素生物合成過程中的原卟啉原氧化酶來發(fā)揮作用[25]。因此Tiafenacil的抗菌譜廣且作用迅速，對草甘膦抗性雜草如豚草屬、鐵莧菜、鴨跖草等都表現(xiàn)出優(yōu)異的防治效果[26]。

圖5 Tiafenacil結(jié)構(gòu)式Fig.5 The structural of the Tiafenacil

2 含氟殺蟲劑

含氟殺蟲劑是很重要的一類殺蟲劑，大多數(shù)效果好、用途廣的殺蟲劑都含有至少1個氟原子。常見的含氟殺蟲劑主要包括擬除蟲菊酯類殺蟲劑、苯甲酰脲類殺蟲劑、以及一些近幾年來新開發(fā)的新品種含氟殺蟲劑。下面選取了最具代表性的幾種進(jìn)行介紹。

2.1 氟吡呋喃酮

2018年，我國發(fā)布的第9批次可能會被批準(zhǔn)登記的農(nóng)藥名冊中，拜耳研發(fā)的氟吡呋喃酮(Flupyradifurone)原料藥在我國第一次得到正規(guī)登記。氟吡呋喃酮，分子式 C12H11ClF2N2O2，結(jié)構(gòu)式如圖6所示[27]。

圖6 氟吡呋喃酮結(jié)構(gòu)式Fig.6 The structural of the Flupyradifurone

氟吡呋喃酮作用靶點是害蟲的中樞系統(tǒng),屬于煙堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑[28]，但是可以不被害蟲體內(nèi)的乙酰膽堿酯酶水解失活，從而導(dǎo)致突觸后受體持續(xù)開放，導(dǎo)致昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，繼而崩潰。

該產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎，解決了新煙堿類殺蟲劑高蜂毒的問題，且與市面上的新煙堿類殺蟲劑幾乎沒有交互抗性。

氟吡呋喃酮的用途廣泛，可用于蔬菜、果樹、大豆種子處理以及其他大田作物蟲害等的治理，是治理抗性害蟲的有效工具[27]。

2.2 氟噻蟲砜

新型氟代烯烴類硫醚殺蟲劑氟噻蟲砜(Fluensulfone)，分子式為C7H5ClF3NO2S2,結(jié)構(gòu)式見圖7。與傳統(tǒng)殺蟲劑相比，氟噻蟲砜的使用方法更加便捷，而且對環(huán)境也更加友好。

圖7 氟噻蟲砜結(jié)構(gòu)式Fig.7 The structural of the Fluensulfone

根據(jù)最新的試驗研究結(jié)果顯示，氟噻蟲砜用途廣泛，可以用于茄科作物、瓜類作物、菊科作物及十字花科作物等的綜合治理，而且對多種高危害蟲都具有良好的防效，如黃曲條跳甲、棉鈴蟲等。但氟噻蟲砜的作用機理尚沒有完全確定，根據(jù)目前的研究，只能確定氟噻蟲砜是一方面是通過在短時間內(nèi)使線蟲麻痹而停止進(jìn)食，最后不可逆殺死線蟲；另一方面是減少線蟲卵的孵化、降低幼蟲的成活率，而減少線蟲的數(shù)量[29]。

2.3 苯并噁唑

Oxazosulfyl，分子式為C15H11F3N2O5S2,結(jié)構(gòu)式見圖8，是由日本住友化學(xué)株式會社最新研究開發(fā)的首個苯并噁唑類殺蟲劑。其結(jié)構(gòu)類型屬于苯并噁唑類，但其分子中含有的乙磺酰基吡啶片段[30]，通常以磺酰脲部分廣泛存在于農(nóng)藥中[31-32]。Oxazosulfy主要應(yīng)用于防控水稻病蟲害，2019年上半年提交登記申請，有望2020年面世，但其作用機理目前尚不清楚[33]。

圖8 Oxazosulfy結(jié)構(gòu)式Fig.8 The structural of the Oxazosulfy

2.4 Acynonapyr

Acynonapyr 是日本曹達(dá)株式會社開發(fā)的一種具有環(huán)胺骨架的新型殺螨劑，結(jié)構(gòu)式見圖9，分子式為 C24H26F6N2O3。該劑具有獨特的作用機制，其作用于抑制性谷氨酸受體，干擾害螨的神經(jīng)傳遞，導(dǎo)致害螨行動失調(diào)，最終殺滅害螨，對危害蔬菜、果樹和茶樹的多種螨類都具有良好的防治效果，并且可用于防治對現(xiàn)有殺螨劑產(chǎn)生抗性的某些害螨[34-35]。Acynonapyr是一種具有新穎作用機制的殺螨劑，其作用廣泛、起效快、殺蟲效果明顯，有望成為害螨綜合治理的一個有力工具。Acynonapyr 目前已在日本提交了登記申請，處于試驗階段，將于2020年上市。

圖9 Acynonapyr結(jié)構(gòu)式Fig.9 The structural of the Acynonapyr

2.5 吡啶基吡唑

Tyclopyrazoflor是陶氏益農(nóng)公司開發(fā)的吡啶基吡唑類殺蟲劑，分子式為C16H18ClF3N4OS,結(jié)構(gòu)式見圖10，可用于煙粉虱、盲椿象等的防治[36]。Tyclopyrazoflor與現(xiàn)有的魚尼汀類殺蟲劑相比，酰胺基部分存在較大的差異，屬于結(jié)構(gòu)比較新穎的殺蟲劑。經(jīng)過查詢資料可知，陶氏益農(nóng)從2013年至今一直在圍繞該產(chǎn)品進(jìn)行大量專利申請，但其具體上市時間及作用機理目前尚不清楚[36]。

圖10 Tyclopyrazoflor結(jié)構(gòu)式Fig.10 The structural of the Tyclopyrazoflor

2.6 Benzpyrimoxan

Benzpyrimoxan 是日本農(nóng)藥株式會社開發(fā)的一種新穎殺蟲劑，主要用于飛虱的防治，對傳粉昆蟲和有益節(jié)肢動物等非標(biāo)靶生物影響小，結(jié)構(gòu)式見圖11，分子式為C16H15F3N2O3。田間生物學(xué)研究表明Benzpyrimoxan對環(huán)境友好，施用后害蟲不會再度猖獗，其具體作用機制不明，但研究發(fā)現(xiàn)，Benzpyrimoxan對抗主要化學(xué)殺蟲劑(氟蟲腈、醚菊酯、噻嗪酮、吡蟲啉等)類別的飛虱亦具有較高活性，說明該劑具有不同的作用機制，可用于防治對現(xiàn)有殺蟲劑產(chǎn)生抗性的害蟲。眾所周知，由于飛虱的爆發(fā)性和抗性進(jìn)化速度快，對于其的防治一直是一項艱巨的任務(wù)， 而Benzprimoxan的出現(xiàn)則有望為水稻生態(tài)系統(tǒng)中的飛虱危害提供一個有效的解決措施[37]。

圖11 Benzpyrimoxan結(jié)構(gòu)式Fig.11 The structural of the Benzpyrimoxan

3 含氟殺菌劑

與含氟農(nóng)藥相比，含氟殺菌劑的發(fā)展較為緩慢。隨著世界范圍內(nèi)三唑類殺菌劑的廣泛使用，含氟三唑類殺菌劑也應(yīng)運而生。1995年沈陽化工研究院申請了氟嗎啉的專利“含氟二苯基丙烯酰胺類殺菌劑”[38]，成為了中國第一個創(chuàng)制的含氟殺菌劑。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，唑類殺菌劑的抗性問題日益嚴(yán)重，而且可能會影響人類的激素水平，甚至有可能會被判定為會干擾內(nèi)分泌的物質(zhì)，因此唑類殺菌劑的市場面臨嚴(yán)重挑戰(zhàn)，開發(fā)新一代的唑類殺菌劑成為亟待解決的問題[39]。

3.1 氯氟醚菌唑

氯氟醚菌唑(Mefentrifluconazole)，結(jié)構(gòu)式見圖12，分子式C18H15ClF3N3O2，是巴斯夫公司研發(fā)的新一代廣譜、內(nèi)吸型三唑類殺菌劑，于 2016 年3 月向歐盟提交了登記資料。與老一代唑類殺菌劑不同，氯氟醚菌唑結(jié)構(gòu)上的最大特點是含有異丙醇結(jié)構(gòu)，具有顯著的生物活性，能夠有效控制菌株轉(zhuǎn)移，減少病菌突變，可用于玉米、水稻等大田作物和茄子、蘋果等經(jīng)濟(jì)作物的病害防治，且對環(huán)境友好[39]。

圖12 氯氟醚菌唑結(jié)構(gòu)式Fig.12 The structural of the Mefentrifluconazole

3.2 苯并烯氟菌唑

苯并烯氟菌唑(Benzovindiflupyr)，分子式為C18H15Cl2F2N3O, 結(jié)構(gòu)式見圖13,是由先正達(dá)研發(fā)的用處廣泛的葉用殺菌劑，屬于吡唑酰胺類殺菌劑[40]，可通過影響病菌的能量代謝以及生長過程，使得病菌死亡，達(dá)到殺菌效果。該殺菌劑具有起效快、作用時間長、抗菌譜廣特點，且與常用的殺菌劑無交互抗性，可以復(fù)配使用[41]。對于各種農(nóng)作物、花卉和草坪的常見病害有明顯防效作用，特別對水稻青粉病、玉米大斑病及紋枯病有特別明顯的效果，同時對大豆的霜霉病也有明顯療效。

圖13 苯并烯氟菌唑結(jié)構(gòu)式Fig.13 The structural of the Benzovindiflupyr

3.3 氟噻唑吡乙酮

氟噻唑吡乙酮(Oxathiapiprolin)，結(jié)構(gòu)式如圖14所示，是杜邦公司研發(fā)的第1個異噁唑啉類殺菌劑。其作用機制獨特，在極低的用量下，對病原菌生命周期中的多個階段皆有效，且作用快速，對卵菌綱病害表現(xiàn)出卓越的防效，尤其對由致病疫霉引起的馬鈴薯晚疫病有特效[42]，同時其內(nèi)吸傳導(dǎo)效果優(yōu)良，具有防水功能，可在雨天使用。但作用靶點單一，又使其具有中高水平抗性風(fēng)險，因此可將其和滅克、霜霉威、多菌靈等配合使用或輪流使用，避免細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，可以增長農(nóng)藥的有效性。

圖14 氟噻唑吡乙酮結(jié)構(gòu)式Fig.14 The structural of the Oxathiapiprolin

3.4 氟唑菌酰羥胺

氟唑菌酰羥胺(Pydiflumetofen),分子式為C16H16Cl3F2N3O2，結(jié)構(gòu)式見圖15，是先正達(dá)開發(fā)的最新一代SDHI類殺菌劑中的重磅產(chǎn)品。2017年，氟唑菌酰羥胺正式登記進(jìn)入市場，先正達(dá)預(yù)估其一年的最高銷售額可能達(dá)到或超過7.50億美元。

圖15 氟唑菌酰羥胺結(jié)構(gòu)式Fig.15 The structural of the Pydiflumetofen

該殺菌劑具有廣譜、起效快的特點，可用于各種農(nóng)作物的病害防治，尤其對葉斑病和白粉病活性最高，同時還首次用于治療由桿狀菌引起的作物病害，如青枯病等[43]。

3.5 Fluoxapiprolin

Fluoxapiprolin是拜耳公司開發(fā)的一種異噁唑雜環(huán)類殺菌劑，分子式為C25H24ClF4N5O5S2,結(jié)構(gòu)式見圖16，其分子中含有噁唑、吡唑和噻唑環(huán)的結(jié)構(gòu)，與杜邦公司開發(fā)的Oxathiapiprolin極為相似，僅在吡唑環(huán)和苯環(huán)上有少許區(qū)別[44]。

圖16 Fluoxapiprolin結(jié)構(gòu)式Fig.16 The structural of the Fluoxapiprolin

Fluoxapiprolin 為外消旋體，其R-體和S-體幾乎擁有同樣的生物活性，對霜霉病有著卓越的效果，但其作用機制目前尚不清楚。

4 結(jié) 語

總的來說，氟原子的特殊理化性質(zhì)，使得氟取代的基團(tuán)和中間體一直以來都是新農(nóng)藥研發(fā)過程中不可忽視的重要組成部分。通過對結(jié)構(gòu)式的觀察，含氟芳環(huán)、含氟雜環(huán)化合物(嘧啶、吡啶、三唑等)擁有絕對優(yōu)勢，是首要考慮的母體結(jié)構(gòu)之一[45]；三氟甲基和單氟原子取代也是新農(nóng)藥創(chuàng)制中常見的氟引入方法。除此之外，二氟亞甲基基團(tuán)在含氟農(nóng)藥中則相對少見，而本課題組一直致力于α，α，α-二氟碘苯乙酮等含氟砌塊及其衍生物的研究，如果將此類研究的成果注入到含氟新型農(nóng)藥的開發(fā)進(jìn)程當(dāng)中，這將是一個充滿機遇和挑戰(zhàn)的研究方向。對于新農(nóng)藥創(chuàng)制人員來說，不論是引入三氟甲基、單氟原子還是二氟亞甲基等含氟砌塊，不同的含氟基團(tuán)對化合物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和活性都必然會產(chǎn)生不同的效果。在我們已完成的工作中，已經(jīng)證明可以通過自由基加成、Suzuki偶聯(lián)等方法很好地將二氟亞甲基引入藥物分子中，能明顯提高藥物的生物利用度[46-47]。因此，如果能找到合適的底物，那么在農(nóng)藥中引入二氟亞甲基等，可能開發(fā)出更多的新型高效含氟農(nóng)藥，為含氟農(nóng)藥的發(fā)展開辟出新的方向。