白頭翁湯加減對潰瘍性結(jié)腸炎的療效及部分機制研究

魏永輝 陳子豪 曹麗穎 李文浩 蔣亞軍 李淑娟

摘要 目的：探討白頭翁湯加減對潰瘍性結(jié)腸炎（UC）療效及部分作用機制。方法：選取2018年2月至2019年1月唐山市中醫(yī)醫(yī)院收治的大腸濕熱型UC患者130例作為研究對象，按照住院號單雙分為對照組和觀察組，每組65例，對照組美沙拉嗪腸溶片治療，觀察組加用中藥湯劑白頭翁湯加減，均治療4周。比較2組患者臨床療效及炎性反應因子等指標變化情況。結(jié)果：1）2組治療后腹瀉、腹痛、黏液膿血、里急后重、五心煩熱、總分較治療前均顯著下降（P<0.01），且觀察組下降幅度均高于對照組（P<0.05）。2）2組患者治療后白細胞介素-23（IL-23）、IL-17、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、CD8+、腸鏡評分、DAI、改良Mayo評分較治療前均下降（P<0.05），NK細胞、CD4+/CD8+較治療前均升高，且觀察組改善幅度均優(yōu)于對照組（P<0.05）。3）對照組顯效率44.62%、總有效率83.08%，觀察組顯效率60%、總有效率92.31%，觀察組顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論：白頭翁湯加減能通過調(diào)節(jié)UC的IL-23/IL-17軸平衡，從而發(fā)揮改善機體免疫功能，抑制腸道炎性反應，最終提高療效和改善生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 白頭翁湯;潰瘍性結(jié)腸炎;炎性反應因子;T淋巴細胞亞群;生命質(zhì)量;中醫(yī)癥候積分;療效

Study on the Therapeutic Effect and Partial Mechanism of Baitouweng Decoction on Ulcerative Colitis

WEI Yonghui1，CHEN Zihao2，CAO Liying2，LI Wenhao2，JIANG Yajun2，LI Shujuan3

（1 Department of Anorectal，Tangshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Tangshan 063000，China; 2 North China University of Technology，Tangshan 063000，China; 3 Department of Pharmacy，Tianjin First Central Hospital，Tianjin 300192，China）

Abstract Objective：To explore the curative effect and partial mechanism of modified Baitouweng Decoction in the treatment of ulcerative colitis（Ulcerative Colitis，UC）.Methods：A total of 130 patients with UC of damp-heat type of large intestine were randomly divided into a control group（n=65）and an observation group（n=65）.The patients in the control group were treated with mesalazine enteric-coated tablets，and those in the observation group were treated with Baitou Weng Decoction for 4 weeks.The changes of clinical efficacy and inflammatory factors and other indexes were compared between the 2 groups.Results：1）After treatment，diarrhea，abdominal pain，mucus and purulent blood，acute post-acute weight，five-heart fever and total score in the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.01），and the decrease in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）.2）Interleukin-23（IL-23），IL-17，tumor necrosis factor-α（TNF-α），CD8+，enteroscopy score，DAI and modified Mayo score in the 2 groups after treatment were significantly lower than those before treatment（P<0.05）.NK cells and CD4+/CD8+ were higher than those before treatment，and the improvement in the observation group was better than that in the control group（P<0.05）.3 The markedly effective rate of the control group was 44.62%，and the total effective rate was 83.08%.The markedly effective rate of the observation group was 60%，a nd the total effective rate was 92.31%.The observation group was significantly better than the control group（P<0.05）.Conclusion：Modified Baitouweng Decoction can improve the immune function，inhibit intestinal inflammation，and finally improve the curative effect and quality of life by regulating the balance of IL-23/IL-17 axis of UC.

Keywords Baitouweng Decoction; Ulcerative colitis; Inflammatory factors; T lymphocyte subsets; Quality of life; TCM syndrome score; Curative effect

中圖分類號：R256.34文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.24.021

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是指結(jié)腸黏膜非特異性炎性反應，病變侵犯結(jié)腸黏膜和黏膜下層，形成糜爛、潰瘍。臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重，往往還有不同程度全身癥狀。目前對該疾病確切病因尚不明確，西醫(yī)在治療上以水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物為主，如美沙拉嗪腸溶片，該藥物不僅效果好，還可減少不良反應，適合長期服用。雖然現(xiàn)代醫(yī)學治療UC有一定效果，但多數(shù)存在藥物依賴性，一旦停藥極易出現(xiàn)復發(fā)，這必然影響患者生命質(zhì)量[1]。而中醫(yī)是我國特色醫(yī)學，治療UC從整體辨證，不僅不良反應低，且從整體上進行，能達到標本兼顧效果。

UC在中醫(yī)中屬于“泄瀉”“臟毒”范疇，古籍曰“夫泄瀉者，注下之癥也，蓋大腸為傳導之官，脾胃為水谷之海，或飲食生冷所傷，或暑濕風寒所感，脾胃停滯，則發(fā)注于下，為泄瀉也”。可見UC是患者自身先天稟賦不足和后天脾胃運化失常基礎(chǔ)上受外來邪氣所引發(fā)。大腸是該疾病發(fā)病部位，因濕熱之邪內(nèi)蘊臟腑，久之成毒，濕熱毒邪和腸腑相搏，日久血腐肉敗成膿，在治療上宜清熱解毒、祛腐生肌[2]，而白頭翁湯出自《傷寒論》，由白頭翁、黃連、黃柏等組成，具有清熱解毒、收澀止痢作用。本次研究就采用白頭翁湯化裁治療UC取得很好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月至2019年1月唐山市中醫(yī)醫(yī)院收治的大腸濕熱型UC患者130例作為研究對象，按照住院號單雙分為對照組和觀察組，每組65例，對照組中男36例，女29例;年齡39～51歲，平均年齡（43.45±4.56）歲;病程1.5～4年，平均病程（3.22±0.61）年;中醫(yī)癥狀積分平均為（9.45±1.25）分;初發(fā)53例、復發(fā)12例;結(jié)腸鏡表現(xiàn)：Ⅰ級18例、Ⅱ級31例、Ⅲ級16例。觀察組中男39例，女26例;年齡38～50歲，平均年齡（43.51±4.52）歲;病程1～3.5年，平均病程（3.27±0.64）年;中醫(yī)癥狀積分平均為（9.51±1.27）分。初發(fā)51例、復發(fā)14例;結(jié)腸鏡表現(xiàn)：Ⅰ級20例、Ⅱ級30例、Ⅲ級15例。2組患者在性別、年齡、病程、中醫(yī)癥狀積分、初/復發(fā)、結(jié)腸鏡表現(xiàn)上比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審批通過（倫理審批號：38293-004）。

1.2 診斷標準 1）西醫(yī)診斷標準參考《炎性反應性腸病診斷與治療的共識意見》進行[3]，有典型臨床癥狀，并結(jié)合結(jié)腸鏡、病理學明確。2）中醫(yī)診斷標準參考《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南（草案）》進行[4]，辨證為臟毒，證型為大腸濕熱型。腹瀉且黏液膿血便，腹痛里急后重，肛門灼熱，舌黃厚且膩，脈滑數(shù)，伴有身熱、口干苦，小便短赤。

1.3 納入標準 符合以上診斷標準者;均簽署知情同意書;依從性良好。

1.4 排除標準 各種腸炎、腸息肉、腸狹窄、腸梗阻等所致的腸道疾病;對相關(guān)藥物過敏的過敏體質(zhì)者;妊娠期、哺乳期患者。

1.5 脫落與剔除標準 隨訪脫落者;同時參加2個或以上臨床研究項目者。

1.6 治療方法 2組患者均清淡飲食，忌煙酒，同時心理疏導，注意休息，避免過度勞累，對照組予美沙拉嗪腸溶片（葵花藥業(yè)集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準字H19980148）口服，1 g/次，4次/d，連續(xù)治療4周。觀察組則在對照組基礎(chǔ)上予中藥湯劑白頭翁湯加減治療。白頭翁湯藥物組成有白頭翁25 g，秦皮、黃柏、黃連各15 g，白術(shù)、地榆、葛根、防風、當歸、赤芍各10 g，甘草6 g。另隨癥加減，如膿血便加白及、敗醬草各15 g;腹痛加徐長卿、延胡索各10 g;腹痛便溏加補骨脂、肉豆蔻各10 g;腹瀉加柯子、石榴皮各10 g;脾虛加茯苓、薏苡仁各10 g;肝氣郁結(jié)加香附、柴胡各10 g;脾腎陽虛加肉豆蔻、黨參各10 g;陰虛加麥冬、地黃各10 g。以上藥物采用全自動煎藥機煎煮，取汁400 mL，300 mL分早晚2次服完，每日1劑，連續(xù)治療4周，另外100 mL則保留灌腸，患者取左側(cè)膝臥位，臀部墊高，將藥液灌入腸道深處，變換體位1次/10 min，保證藥液充分和腸道壁接觸，保留60 min，1次/d，連續(xù)4周。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫(yī)癥候積分比較 比較2組治療前后中醫(yī)癥候積分變化并比較。癥狀包括腹瀉、腹痛、黏液膿血、里急后重、五心煩熱和總分。每個癥狀根據(jù)分別計為0分、2分、4分、6分，分數(shù)越高則癥狀越重[5]。

1.7.2 T淋巴細胞亞群比較 比較2組治療前后T淋巴細胞亞群變化并比較。檢查前日晚餐后禁食，次日清晨空腹抽取靜脈血，置于無菌抗凝試管中，運用流式細胞技術(shù)檢測CD4+、CD8+、NK細胞，并計算出CD4+/CD8+[6]。

1.7.3 炎性反應指標比較 比較2組治療前、完成治療后IL-23、IL-17、TNF-α變化并比較。檢查前日晚餐后禁食，次日清晨空腹抽取肘靜脈血，肝素抗凝，經(jīng)2 000 r/min，離心半徑10 cm，離心10 min，后取上清液，置于-75 ℃保存待檢，采用ELISA檢測，嚴格按照說明書進行操作[7]。

1.7.4 生命質(zhì)量比較 采用IBDQUC特異性量表評估2組治療前后在生命質(zhì)量變化并比較，IBDQ量表包括腸道癥狀、全身癥狀、情感能力和社會能力等，分數(shù)越高則生命質(zhì)量越好[8]。

1.7.5 相關(guān)評分和療效比較 腸鏡評分以黏膜圖像評分為準，正常為0分;黏膜圖像輕度充血，血管紋理模糊為3分;黏膜圖像顆粒樣變化為6分，黏膜圖像顯示潰瘍且充血為9分。疾病活動指數(shù)（DAI）共有4個項目，每個項目0～3分，總分12分，分數(shù)越高則疾病活動度越強。改良Mayo評分包括排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)，每項0～3分，分數(shù)越高則癥狀越重。

1.8 療效判定標準 療效參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》進行[9]，顯效為臨床癥狀體征消失，結(jié)腸鏡黏膜潰瘍面積明顯縮小;有效為臨床癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，黏膜潰瘍面積有所縮小;無效為未達到上述標準者。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗。計數(shù)資料用例（%）表示，進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中醫(yī)癥候積分比較 2組患者完成治療后腹瀉、腹痛、黏液膿血、里急后重、五心煩熱、總分較治療前均顯著下降（P<0.01），且觀察組下降幅度均顯著高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者炎性反應因子比較 2組患者完成治療后IL-23、IL-17、TNF-α較治療前均顯著下降（P<0.05），且觀察組下降幅度均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者T淋巴細胞亞群比較 2組患者完成治療后CD4+、NK細胞、CD4+/CD8+較治療前均顯著升高，而CD8+較治療前顯著下降（P<0.05），且觀察組CD4+、NK細胞、CD4+/CD8+升高幅度顯著優(yōu)于對照組，CD8+下降幅度顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者生命質(zhì)量比較 2組患者完成治療后腸道癥狀、全身癥狀、情感能力、社會能力較治療前均顯著升高（P<0.05），且觀察組腸道癥狀、全身癥狀、情感能力、社會能力升高幅度顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者相關(guān)評分好療效比較 2組患者完成治療后腸鏡評分、DAI、改良Mayo評分較治療前均顯著下降（P<0.01），且觀察組下降幅度均顯著高于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6 2組患者臨床療效比較 療效上對照組顯效率44.62%、總有效率83.08%，觀察組顯效率60%、總有效率92.31%，觀察組顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表6。

3 討論

美沙拉嗪腸溶片屬于5-氨基水楊酸制劑，能抑制結(jié)腸過氧化酶生物活性，阻滯白三烯、前列腺素等合成釋放，有效抑制UC結(jié)腸黏膜炎性反應，增加IL-10釋放量，顯著抑制腸道炎性反應，但其有一定胃腸道反應，同時部分患者會過敏，存在頭暈頭痛不適感，限制廣泛運用。

白頭翁湯藥物組成為白頭翁，秦皮、黃柏、黃連，白術(shù)、地榆、葛根、防風、當歸、赤芍、甘草等。其中白頭翁清熱解毒涼血，為君藥。秦皮性寒，具有清熱解毒、收澀止痢;黃柏清下焦?jié)駸幔桶最^翁配伍能加強燥濕治痢;黃連清熱燥濕、涼血止痢、清熱解毒，為止痢要藥[10]。白術(shù)燥濕健脾、益氣滲水;地榆涼血止血、解毒生肌。以上藥物為臣藥，加強清熱解毒、止痢功效。葛根升陽止瀉;防風疏通肝脾、引諸藥直達病灶[11]。當歸、赤芍均為活血藥物，能緩急止痛、活血養(yǎng)血。甘草調(diào)和諸藥。以上藥物為佐使藥，故諸藥能涼血止痢、清熱除濕、疏肝健脾、行氣活血。現(xiàn)代藥理學證實，白頭翁有明顯抗炎、抑制細菌，調(diào)節(jié)炎性反應因子和黏附因子，從而促進氧自由基、細胞因子恢復;秦皮能抗氧化、抗病毒、抗病原微生物、抗炎鎮(zhèn)痛[12];黃柏、黃連具有免疫抑制、抗炎效應，含有小甓堿，具有廣譜抗病原微生物作用，特別是痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌[13];白芍中的白芍總苷能保肝、抗炎鎮(zhèn)痛、多途徑恢復自身免疫效應;地榆可縮短凝血時間，改善氧化損傷和應激狀態(tài)，緩解組織水腫，抗腫瘤，能抗傷害桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等作用[14];當歸可抗消化道潰瘍、調(diào)節(jié)胃腸動力，抑制多種組織炎性反應損傷和水腫，能保護氧化損傷，抑制過度代謝花生四烯，減輕結(jié)腸炎組織損傷和炎性反應;葛根素能解痙，促進小腸蠕動和胃排空，能減少腹瀉次數(shù);白術(shù)水煎液能下調(diào)炎性反應表達，抑制組織炎性反應浸潤和破壞，抑制炎性反應遞質(zhì)聚集和釋放，可抑制炎性反應細胞增殖分化[15];防風能提高機體免疫功能，發(fā)揮抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛作用;炙甘草調(diào)節(jié)免疫、鎮(zhèn)痛。可見全方具有促進潰瘍面愈合，消除腸黏膜水腫充血，提高機體免疫力，止血止痛，抑菌，促進炎性反應吸收作用。且本次研究采用口服和灌腸雙重措施，保留灌腸能保證藥物直接作用腸道黏膜，生物利用度高，藥物吸收快，無明顯不良反應，不影響腸道消化酶分泌[16]。

現(xiàn)代醫(yī)學證實，UC實質(zhì)是一種非特異性炎性反應疾病，故在治療上要以此點為核心，結(jié)合病因病機進行針對性處理。其中炎性反應免疫軸失調(diào)是目前最熱門學說，故本次從炎性反應和免疫中為著入點進行質(zhì)量。UC的IL-23/IL-17軸失調(diào)引起腸道非特異性炎性反應，IL-23廣泛參與體內(nèi)免疫過程，是多種細胞分化發(fā)育、增殖和炎性反應的調(diào)節(jié)因子，主要表達于樹突狀細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞，能促進IL-17細胞發(fā)育和擴增，能記憶IL-17并分泌IL-17[17]。IL-17是一種促炎細胞，有較好募集、激活中性粒細胞作用，能刺激巨噬細胞，上皮細胞等多種促炎遞質(zhì)，加強炎性反應[18]。TNF-α是腸道上皮細胞增殖和凋亡重要調(diào)節(jié)因子，和IL-17協(xié)同作用放大炎性反應效應，能誘導細胞凋亡[19]。而CD4+、NK細胞、CD4+/CD8+是T淋巴細胞亞群中重要的免疫細胞，當機體免疫功能低下時，以上指標會顯著下降，結(jié)果顯示，采用白頭翁湯治療后以上指標顯著升高，這提示該湯劑能提高UC免疫功能，分析原因可能是腸道黏膜炎性反應恢復，腸道內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)被有效吸收，有利于腸道局部免疫功能快速恢復，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，提高淋巴細胞生物學活性，從而增強免疫力[20]。

綜上所述，采用白頭翁湯治療后在腸鏡評分、DAI、改良Mayo評分顯著下降，提示在中醫(yī)癥狀積分顯著下降，而在生命質(zhì)量和療效上顯著提高，這說明白頭翁湯能改善UC臨床癥狀和生命質(zhì)量，這和該湯劑能抑制炎性反應息息相關(guān)，但本次研究作用機制單一，僅從免疫炎性反應因子單一機制出發(fā)，未從溶酶學學說、精神生理因素等考慮，客觀依據(jù)不足，腸鏡結(jié)果未納入，同時遠期療效也未納入對比，有待進一步探討。

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（2020-02-29收稿 責任編輯：王明）

基金項目：河北省中醫(yī)藥管理局科研計劃項目（2019218）作者簡介：魏永輝（1983.04—），男，研究生，主治中醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療肛腸疾病，E-mail：zvbhpv@163.com通信作者：李淑娟（1973.03—），女，博士，主任藥師，研究方向：臨床藥理學，E-mail：wllsj010804@sina.com