芪參補氣膠囊治療成人反復呼吸道感染的療效分析

劉曉海 代冕 萬學梅 閔小玲

摘要 目的：探索芪參補氣膠囊治療成人反復呼吸道感染的臨床療效，作用機制與安全性。方法：選取2017年10月至2018年9月成都市第一人民醫院收治的成人反復呼吸道感染患者360例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組180例。對照組給予匹多莫德膠囊治療;觀察組給予芪參補氣膠囊治療，均為3個療程。主要觀察指標為年度呼吸道感染次數。次要觀察指標包括：血WBC、N（%）、IgA、IgG、補體C3、CD4、CD8、CD4/CD8、TNF-α、IL-6、IL-8，以及2組不良事件發生情況，并且隨訪至開始治療后的12個月。結果：2組患者年度呼吸道感染次數均顯著下降（P<0.05），觀察組年度呼吸道感染次數更低（P<0.05），其中對有吸煙史，伴慢性咽炎，伴慢性鼻竇炎的患者，觀察組療效更明顯（P<0.05）。2組患者CD4/CD8均顯著提高（P<0.05），觀察組IgA、IgG、補體C3水平顯著提高（P<0.05）。2組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均顯著降低（P<0.05），組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。2組均未發現嚴重不良事件，2組不良事件發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：芪參補氣膠囊治療成人反復呼吸道感染療效顯著，安全性良好，其作用機制可能與同時提高細胞免疫，體液免疫和補體系統活性相關。

關鍵詞 芪參補氣膠囊;匹多莫德膠囊;反復呼吸道感染;慢性咽炎;慢性扁桃體炎;慢性鼻炎;慢性鼻竇炎;臨床研究

Analysis of The Therapeutic Effect of Qishen Buqi Capsule on Adult Recurrent Respiratory Tract Infections

LIU Xiaohai，DAI Mian，WAN Xuemei，MIN Xiaoling

（Chengdu First People′s Hospital，Chengdu 610021，China）

Abstract Objective：To explore the clinical effect，mechanism and safety of Qishen Buqi Capsule in the treatment of adult recurrent respiratory tract infection.Methods：A total of 360 adult patients with recurrent respiratory tract infection，treated in the outpatient clinic in Chengdu First People′s Hospital from October 2017 to September 2018，were randomly divided into 2 groups，180 cases in each group，followed up to 12 months after the treatment.The control group was given pidomode capsule，0.8 g（2 capsules）at a time，once a day，2 months as a course of treatment，2 courses interval of a month，3 courses of treatment; the observation group was given Qishen Buqi Capsule 0.9 g（3 capsules）at a time，3 times a day，1 month as a course of treatment，2 courses interval of a month，3 courses of treatment.The main outcome measure was the number of respiratory tract infections per year.The secondary outcome measures included blood WBC，N（%），IgA，IgG，C3，CD4，CD8，CD4/CD8，TNF-α，IL-6，IL-8，and the occurrence of adverse events in the 2 groups.Results：There was no statistical difference between the 2 groups（P>0.05）in the rate of falling off and the rate of losing visit.There was no statistical difference between the 2 groups in the baseline situation（P>0.05），which was comparable.The number of respiratory tract infections decreased significantly in both 2 groups（P<0.05）.Among them，the number of annual respiratory tract infection in the observation group was significantly lower（P<0.05），and for the patients with smoking history，chronic pharyngitis and chronic sinusitis，the effect of the observation group was significantly more significant（P<0.05）.The CD4/CD8 ratio was significantly increased in both 2 groups（P<0.05）.However，the levels of IgA，IgG and C3 were significantly increased in the observation group（P<0.05），but the control group（P>0.05）.The levels of TNF-α，IL-6 and IL-8 were significantly decreased in both 2 groups（P<0.05），and there was no significant difference between the 2 groups（P>0.05）.No serious adverse events were found in the 2 groups，and the incidence of adverse events was similar（P>0.05）.Conclusion：Qishen Buqi Capsule is effective and safe in the treatment of adult recurrent respiratory tract infection.Its mechanism may be related to the improvement of cellular immunity，humoral immunity and complement system activity at the same time.

Keywords Qishen Buqi Capsule; Pidotimod capsule; Recurrent respiratory tract infections; chronic pharyngitis; Chronic tonsilliti; Chronic rhinitis; Chronic sinusitis; Clinical research

中圖分類號：R373.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.24.015

反復呼吸道感染（Recurrent Respiratory Tract Infections，簡稱RRI或RRTIs）是指1年內上呼吸道或下呼吸道感染次數頻繁，超過正常范圍，給患者帶來健康損害的一種臨床常見疾病。由于RRI會導致兒童繼發哮喘、心肌炎、腎炎等疾病，嚴重影響小兒生長發育與身體健康，因此已經得到臨床的重視[1]。事實上，成人反復呼吸道感染對患者健康影響也不容小視，反復呼吸道感染是慢性咽炎[2-3]、慢性鼻竇炎[4]、分泌性中耳炎[5]、慢性阻塞性肺疾病[6]等遷延不愈、進行性加重的重要原因，但目前缺乏防治成人RRI的循證研究，更沒有相關指南與共識。芪參補氣膠囊，由黃芪、白術（炒）、防風、西洋參組成，具益氣固表的作用，可用于反復外感的防治，為評價其是否能安全有效地防治成人RRI，探索其作用機制，我們開展了隨機對照研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月至2018年9月成都市第一人民醫院收治的成人反復呼吸道感染患者360例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組180例。共311例患者完成了全部治療與隨訪，其中觀察組脫落失訪23例，對照組脫落失訪26例，2組脫失率比較，差異無統計學意義（χ2=0.213，P=0.645）。入組時2組患者的基本情況和免疫相關指標比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標準 既往缺少成人反復呼吸道感染的診斷標準，我們參考《兒童反復上呼吸道感染臨床診治管理專家共識》[1]的診斷方法，并結合成人RRI的相關研究結論（如：呼吸道感染次數≥2次/年，慢性咽炎癥狀呈進行性顯著性加重[2];年急性加重≥2次/年，預示著COPD進行性加重的高風險[6]），擬定如下診斷標準：1）過去1年內發生呼吸道感染至少3次，或2次/年，其中1次為下呼吸道感染;2）排除艾滋病、風疹、惡性腫瘤、結核、系統性紅斑狼瘡、先天性免疫缺陷疾病等導致免疫缺陷的原發疾病。

1.3 納入標準 1）臨床診斷為反復呼吸道感染者;2）年齡18～80歲者;3）能理解并配合研究者;4）簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1）1周內出現呼吸系統感染性疾病者;2）合并嚴重的心、肝、腎、造血系統、中樞神經系統、惡性腫瘤等其他系統器官疾病者;3）對研究涉及相關藥物過敏者;4）正在接受其他可能具有免疫調節作用的藥物治療者;5）1個月內參加過其他臨床試驗等可能影響本研究結果者。

1.5 脫落與剔除標準 1）未遵守研究方案規定者（包括但不限于：研究用藥用法用量，報告呼吸道感染發生情況，不良事件情況，接受要求的實驗室檢查，使用了可能干擾研究的藥物與其他治療方法等）;2）研究中失去聯系者;3）研究中途要求退出研究者（其中因為研究用藥的不良反應而退出者，納入不良事件評價）。

1.6 治療方法 對照組給予匹多莫德膠囊（南京海辰藥業股份有限公司，國藥準字H20090359），0.8 g/次（2粒），1次/d，連用2個月為1療程，2個療程間隔1個月，連用3個療程;觀察組給予芪參補氣膠囊（同藥集團大同制藥有限公司，國藥準字B20020329），0.9 g/d（3粒），3次/d，1個月為1療程，2個療程間隔1個月，連用3個療程。不再給予其他免疫調節藥物治療，對于原發疾病、合并疾病，按照相關指南共識推薦方案進行治療。

1.7 觀察指標 主要觀察指標為年度呼吸道感染次數;次要觀察指標包括：血WBC、N（%）、IgA、IgG、補體C3、CD4、CD8、CD4/CD8、TNF-α、IL-6、IL-8，以及2組不良事件發生情況。

1.8 統計學方法 設α=0.05，β=0.1，采用優效，單尾研究設計。采用SPSS 23.0統計軟件對研究數據進行統計分析，計數資料用百分率表示，采用χ2檢驗。計量資料，若為正態分布，用均數加減標準差（±s）描述，采用t檢驗;若為對于非正態分布，采用中位數（四分位間距）進行描述，非參數檢驗。

2 結果

2.1 2組患者年度呼吸道感染次數比較 2組患者經3個療程治療后，年度呼吸道感染次數均顯著下降（P<0.05）。觀察組年度呼吸道感染次數更低，差異有統計學意義（P<0.05）。其中對有吸煙史、伴慢性咽炎、伴慢性鼻竇炎的患者也有改善，差異有統計學意義（P<0.05）;對伴慢性鼻炎、伴變應性鼻炎、伴慢性扁桃體炎、伴COPD的患者也有改善更明顯的趨勢（P>0.05）。見表2。

2.2 2組患者免疫相關指標比較 治療前2組患者與開始治療后第12個月的免疫相關指標比較：1）均未顯著提高血漿白細胞和中性粒細胞水平（P>0.05）;2）均顯著提高了CD4與CD8的比值（P<0.05），且組間比較差異無統計學意義（P>0.05）;3）均顯著降低了血清TNF-α、IL-6、IL-8水平（P<0.05），且組間比較差異無統計學意義（P>0.05）;4）觀察組IgA、IgG、補體C3水平顯著提高（P<0.05），而對照組未顯著提高（P>0.05），治療第12個月組間比較，觀察組水平顯著高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 不良事件 共354例患者進行了不良事件的評價。2組患者均未發生嚴重的與藥物相關的不良事件;輕微不良事件包括惡心、腹瀉、便秘等，均不能判斷與服用藥物相關。不良事件發生率：觀察組18例（10.17%），對照組27例（15.25%），2組比較差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

成人反復呼吸道感染是一種常見病，其發病多與近年逐漸得到臨床關注，如樓英萍[7]、陶曉東[8]、王偉[9]、林燕[10]、李峰等[11]分別報告了采用匹多莫德、甘露聚糖肽、胸腺肽、玉屏風等中西藥物治療RRI的研究。在排除艾滋病、風疹、惡性腫瘤、結核、系統性紅斑狼瘡、先天性免疫缺陷疾病等導致免疫缺陷的原發疾病后，特發性成人反復呼吸道感染多與人體免疫功能下降相關，有的患者與非特異免疫相關，有的患者與特異性免疫相關，有的患者主要是細胞免疫降低，有的患者主要是體液免疫降低，特別是呼吸道黏膜免疫在反復呼吸道感染發病機制中，占有重要的地位[12]。鑒于此，反復呼吸道感染的防治應盡量充分關注到免疫系統的各個方面。匹多莫德是一種免疫促進劑，其通過刺激和調節細胞介導的免疫反應而起作用（匹多莫德膠囊說明書），而對體液免疫的刺激作用較弱，難以充分調動機體免疫功能[13]。

中醫學認為：反復外感，多因正氣不足、腠理疏松、表衛不固、而易為外邪所客，且肺為嬌臟，惡燥，清虛而處高位，不耐寒熱，外邪入侵容易犯肺。因此本病初期多辨證為“肺氣虛證”，日久傷陰則傳變為“氣陰兩虛證”，故病初多宜以玉屏風散主之，疾病中后期則多宜加味西洋參，在益氣固表的基礎之上氣陰同補，以西洋參之性涼而補肺潤肺，中和玉屏風補氣之燥性。

芪參補氣膠囊（曾用名：芪皇膠囊），是在中醫經典名方“玉屏風散”基礎上，加味西洋參而成[14-15]。方中黃芪為君藥，具補中益氣、升陽固表的作用;白術為臣藥，具健脾益氣以及助力黃芪益氣固表的作用;防風為佐藥，具走表散風、御邪固正的作用;西洋參為佐使藥，具益氣生津、滋陰清熱的作用;諸藥合用，共奏益氣固表、氣陰同補之功。全方配伍精當，黃芪配伍西洋參，既益氣固表，扶正祛邪，又滋補肺陰，從而實現氣陰同補，補而不燥的組方特色，尤其適用于久病傷陰、吸煙、伴口鼻咽喉干燥癥候且辨證為“肺氣虛證”和“氣陰兩虛證”的患者[16]。

本研究發現：芪參補氣膠囊治療成人反復呼吸道感染的總體療效顯著優于匹多莫德膠囊，尤其對有吸煙史、伴慢性咽炎或慢性鼻竇炎的患者，療效尤為顯著。經過相關免疫指標的檢測，發現其可能的作用機制與同時提高細胞免疫與體液免疫有關，還發現其能活化補體系統，但沒有發現其能提高血中中性粒細胞水平，這可能是芪參補氣膠囊療效顯著優于匹多莫德膠囊的原因所在。

綜上所述，芪參補氣膠囊可通過同時提高機體細胞免疫、體液免疫和補體系統活性，從而治療反復呼吸道感染，其療效顯著，安全性良好，值得臨床進一步加以研究，積累更多循證依據，徹底闡明現代藥理作用機制，以及對反復呼吸道感染患者伴發疾病預后相關的結局指標的影響，以便幫助更多反復呼吸道感染患者。

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（2020-08-05收稿 責任編輯：王楊）

基金項目：中國人口福利基金會慢病防控工程科研支撐計劃項目（MBKY2017A005）作者簡介：劉曉海（1979.01—），男，碩士，主治醫師，研究方向：中西醫結合治療耳鼻咽喉科疾病的基礎與臨床，E-mail：blueseaent@163.com通信作者：閔小玲（1970.02—），女，碩士，主任醫師，研究方向：中西醫結合治療耳鼻咽喉科疾病的基礎與臨床，E-mail：1016475158@qq.com