5-二茂鐵基噁唑的合成研究

徐小娜，柯 苗，朱周靜，劉 斌

(1.咸陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)藥化工學(xué)院，陜西 咸陽 712000；2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心 陜西國際商貿(mào)學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安 712046)

二茂鐵是一種具有特殊夾層結(jié)構(gòu)的芳香族金屬有機化合物，具有較強的穩(wěn)定性，被廣泛應(yīng)用于不對稱催化[1]、分子傳感[2]、電化學(xué)[3]等領(lǐng)域，并取得了重要的研究進展。近年來，隨著藥物研發(fā)領(lǐng)域的快速發(fā)展，二茂鐵獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)所展現(xiàn)出的優(yōu)異的生物活性受到藥物化學(xué)研究者的廣泛關(guān)注[4]，大量的含有二茂鐵結(jié)構(gòu)骨架的生物活性分子被合成出來用于活性研究，如抗腫瘤活性[5]、抗瘧活性[6]、抑菌活性[7-8]、DNA光解活性[9]、自由基清除活性[10]等。噁唑作為一種具有廣泛生物活性的結(jié)構(gòu)骨架，存在于大量的醫(yī)藥分子中，如利奈唑胺(Linezolid)[11]、維吉霉素(Virginiamycin)[12]等，在殺菌消炎、治療感染性疾病方面具有重要作用。若將這兩種具有生物活性的結(jié)構(gòu)骨架通過化學(xué)方法結(jié)合起來進一步衍生化，有望開發(fā)出更多的活性分子。

為了研究二茂鐵-噁唑活性母核在藥物分子設(shè)計合成中的作用，進而開發(fā)具有更高活性的化合物，作者以二茂鐵甲醛和對甲苯磺酰基異氰(TOSMIC)為原料、甲醇為反應(yīng)溶劑，在K2CO3堿性條件下經(jīng)過Van Leusen反應(yīng)，一步合成目標(biāo)化合物5-二茂鐵基噁唑，通過1HNMR、13CNMR和ESI-MS對其結(jié)構(gòu)進行表征，并對影響收率的主要因素進行考察。合成路線如圖1所示。

圖1 5-二茂鐵基噁唑的合成路線Fig.1 Synthetic route of 5-ferrocenyloxazole

1 實驗

1.1 試劑與儀器

二茂鐵甲醛、對甲苯磺酰基異氰(TOSMIC)，泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠(300～400目)，青島海洋化工廠；其它試劑均為市售分析純。

Ascend 600型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，德國Bruker公司；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀(ESI源)，美國Waters公司；RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司。

1.2 合成方法

在25 mL三口瓶中加入二茂鐵甲醛214 mg(1.0 mmol)、無水甲醇15 mL、TOSMIC 215 mg(1.1 mmol)、碳酸鉀276 mg(2.0 mmol)，攪拌均勻，升溫,回流反應(yīng)8 h；TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸得到紅色粗品；經(jīng)硅膠柱層析(V石油醚∶V乙酸乙酯=20∶1)分離，得到189 mg深紅色固體，收率為74.7%。1HNMR(600 MHz,DMSO-d6),δ:8.31(s,1H),7.19(s,1H),4.71～4.70(m,2H),4.40～4.39(m,2H),4.12(s,5H);13CNMR(125 MHz,DMSO-d6),δ:150.66,150.56,120.09,72.20,69.27,68.97,65.74；ESI-MS,m/z:254.09[M+1]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料比對目標(biāo)化合物收率的影響

固定反應(yīng)溶劑為甲醇、K2CO3用量(K2CO3與二茂鐵甲醛物質(zhì)的量比，下同)為2.0∶1、反應(yīng)溫度為65 ℃(回流狀態(tài)，下同)、反應(yīng)時間為8 h，考察物料比(TOSMIC與二茂鐵甲醛物質(zhì)的量比，下同)對目標(biāo)化合物收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 物料比對目標(biāo)化合物收率的影響

Tab.1 Effect of material ratio on yield of target compound

序號n(TOSMIC)∶n(二茂鐵甲醛)收率/%11.0∶168.921.1∶174.731.2∶173.3

從表1可知，當(dāng)物料比為1.0∶1時，目標(biāo)化合物收率僅為68.9%；增加TOSMIC用量，收率明顯升高，當(dāng)物料比為1.1∶1時，收率達(dá)到74.7%；繼續(xù)增加TOSMIC用量，收率基本保持不變。因此，確定最佳物料比為1.1∶1。

2.2 反應(yīng)溶劑對目標(biāo)化合物收率的影響

在確定物料比為1.1∶1后，固定K2CO3用量為2.0∶1、反應(yīng)溫度為65 ℃、反應(yīng)時間為8 h，考察4種反應(yīng)溶劑對目標(biāo)化合物收率的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：以甲苯為反應(yīng)溶劑時，目標(biāo)化合物收率只有36.4%；以甲醇、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑時，收率分別為74.7%、61.5%和65.0%，其中以甲醇為反應(yīng)溶劑時，收率最高。因此，確定最佳反應(yīng)溶劑為甲醇。

2.3 K2CO3用量對目標(biāo)化合物收率的影響

TOSMIC在K2CO3堿性條件下去質(zhì)子，然后與二茂鐵甲醛發(fā)生反應(yīng)，另外還需要K2CO3提供堿性條件脫除TOS基團得到目標(biāo)化合物。因此，K2CO3對目標(biāo)化合物的合成具著重要作用。在確定物料比為1.1∶1、反應(yīng)溶劑為甲醇后，固定反應(yīng)溫度為65 ℃、反應(yīng)時間為8 h，考察K2CO3用量對目標(biāo)化合物收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 K2CO3用量對目標(biāo)化合物收率的影響

Tab.2 Effect of K2CO3amount on yield of target compound

序號n(K2CO3)∶n(二茂鐵甲醛)收率/%11.0∶130.521.5∶155.632.0∶174.742.5∶174.1

從表2可知，K2CO3用量為1.0∶1時，目標(biāo)化合物收率僅為30.5%；隨著K2CO3用量的增加，收率逐漸升高，在K2CO3用量為2.0∶1時，收率達(dá)到最高，為74.7%；繼續(xù)增加K2CO3用量，收率變化不大。因此，確定最佳K2CO3用量為2.0∶1。

2.4 反應(yīng)溫度對目標(biāo)化合物收率的影響

在確定物料比為1.1∶1、反應(yīng)溶劑為甲醇、K2CO3用量為2.0∶1后，固定反應(yīng)時間為8 h，考察反應(yīng)溫度對目標(biāo)化合物收率的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)反應(yīng)溫度為室溫(25 ℃)時，目標(biāo)化合物收率僅為21.2%；當(dāng)反應(yīng)溫度升至50 ℃時，收率升高到41.0%；繼續(xù)升高反應(yīng)溫度至65 ℃，收率達(dá)到74.7%。因此，確定最佳反應(yīng)溫度為65 ℃。

2.5 反應(yīng)時間對目標(biāo)化合物收率的影響

在確定物料比為1.1∶1、反應(yīng)溶劑為甲醇、K2CO3用量為2.0∶1、反應(yīng)溫度為65 ℃后，考察反應(yīng)時間對目標(biāo)化合物收率的影響，結(jié)果見表3。

從表3可知，當(dāng)反應(yīng)時間為5 h時，目標(biāo)化合物收率為49.7%；隨著反應(yīng)時間的延長，收率逐漸升高，反應(yīng)8 h時，收率升至74.7%；反應(yīng)9 h時，收率達(dá)到75.0%；繼續(xù)延長反應(yīng)時間至12 h時，收率為74.2%，變化不明顯。綜合考慮，確定最佳反應(yīng)時間為8 h。

表3 反應(yīng)時間對目標(biāo)化合物收率的影響

Tab.3 Effect of reaction time on yield of target compound

序號反應(yīng)時間/h收率/%1549.72766.03874.74975.051274.2

2.6 目標(biāo)化合物的1HNMR、13CNMR分析

目標(biāo)化合物的1HNMR和13CNMR圖譜如圖2所示。

圖2 目標(biāo)化合物的1HNMR(a)和13CNMR(b)圖譜Fig.2 1HNMR(a) and 13CNMR(b) spectra of target compound

從圖2a可知，δ8.31(s,1H)為噁唑環(huán)上氧原子和氮原子之間的次甲基-O-CH=N；δ7.19(s,1H)為噁唑環(huán)上與氮原子相鄰的次甲基-C=CH-N；δ4.71～4.70(m,2H)、δ4.40～4.39(m,2H)、δ4.12(s,5H)均為二茂鐵結(jié)構(gòu)上的氫Fc-H。從圖2b可知，δ150.66為噁唑環(huán)上氧原子和氮原子之間的次甲基碳-O-CH=N；δ150.56為噁唑環(huán)上氧原子和二茂鐵之間的碳原子-O-C-Fc；δ120.09為噁唑環(huán)上與氮原子相鄰的次甲基碳-C=CH-N；δ72.20、δ69.27、δ68.97、δ65.74均為二茂鐵上的碳原子。通過1HNMR、13CNMR分析，可以確定目標(biāo)化合物的正確性。

3 結(jié)論

以二茂鐵甲醛和對甲苯磺酰基異氰(TOSMIC)為原料，經(jīng)過Van Leusen反應(yīng)，一步合成目標(biāo)化合物5-二茂鐵基噁唑，最佳合成條件為：物料比n(TOSMIC)∶n(二茂鐵甲醛)為1.1∶1、反應(yīng)溶劑為甲醇、K2CO3用量即n(K2CO3)∶n(二茂鐵甲醛)為2.0∶1、反應(yīng)溫度為65 ℃、反應(yīng)時間為8 h，在此條件下，目標(biāo)化合物收率達(dá)到74.7%。該方法具有原料廉價易得、反應(yīng)操作簡單、收率高等優(yōu)點，具有一定的應(yīng)用價值。