2型糖尿病與頰黏膜鱗狀細胞癌臨床相關性研究

謝靜嬋 樊麗娜 周文土 傅升

頰黏膜癌發病率僅次于舌癌，占口腔惡性腫瘤的第二位[1-2]，病理類型以鱗狀細胞癌居多(占 90%以上)。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是由于機體胰島素抵抗和胰島素作用不足導致的以高血糖為主要特征的代謝性疾病。Yuan等[3]及Yuhara等[4]的研究認為糖尿病可增加某些惡性腫瘤發病風險，包括肝癌，結直腸癌和乳腺癌。流行病學研究也將糖尿病列為口腔鱗狀細胞癌(OSCC)的危險因素[5]，王新革等[6]的研究表明糖尿病可能是舌鱗狀細胞癌的危險因素，但糖尿病能否對頰黏膜鱗狀細胞癌(簡稱頰鱗癌)產生影響尚未見報道。本研究通過回顧性研究分析T2DM對頰鱗癌發病、圍手術期以及預后等方面的影響,意在了解T2DM和頰鱗癌的內在聯系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2008 年1 月～2013 年1 月于中國人民解放軍聯勤保障部隊第900醫院初診為頰鱗癌的患者107 例。所選病例入院前未行放療及化療，經活檢診斷明確，全部經手術治療。

1.2 診斷標準

1.2.1 T2DM診斷標準 糖尿病的納入標準：入院時空腹血糖水平≥ 7.0 mmol/L,或者經二級以上醫院確診為II型糖尿病的患者。

本研究中涉及到的II型糖尿病患者，包括在診斷為頰鱗癌前已確診的II型糖尿病，或者在頰鱗癌診斷的同時確診為II型糖尿病。

1.2.2 頰鱗癌診斷及分期標準 所有頰鱗癌患者均經手術前活檢確診，術后標本常規行病理組織學檢查。依據2002國際抗癌聯盟(UICC)分期標準，TNM分為I、II、III、IV。

1.2.3 Ki-67抗原表達判定標準 Ki-67以細胞核呈棕黃色為陽性表達，根據陽性細胞率分為二級：Ki-67(+)，陽性細胞率≥10%。

1.3 分組

將上述患者分為糖尿病組(DM)與非糖尿病組(Non-DM)。診斷為頰鱗癌前或同時確診為T2DM。非糖尿病組包括既往無糖尿病史且目前不能診斷為糖尿病的患者。

1.4 分析變量

分析變量包括年齡、性別、平均空腹血糖、臨床分期、病理分級、頸淋巴清掃手術率、淋巴結轉移率、腫瘤復發率、Ki-67抗原陽性率及術后并發癥。

1.5 統計學分析

使用SPSS 19.0統計對數據進行統計學分析。計數資料以百分數表示，采用χ2檢驗比較，檢驗水準設定為α=0.05，P<0.05代表差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 入院基本情況

總計107 例患者，男女比1.14∶1(57/50)，年齡39～84 歲。其中T2DM患者19 例(17.76%)，男女比1.375∶1(11/8)，非T2DM患者88 例(82.24%)，男女比1.09∶1(46/42)；經過檢驗，P=0.656，2 組之間差異無統計學意義。2 組平均年齡分別為(56.25±9.80) 歲與(57.32±13.29) 歲，糖尿病組40～60 歲占54%。糖尿病組入院空腹血糖(9.5±4.2) mmol/L，非糖尿病組入院空腹血糖(4.8±0.5) mmol/L。

2.2 T2DM組與非T2DM組臨床及病理特征比較

見表1。

2.3 糖尿病組與非糖尿病組淋巴結轉移率及腫瘤復發率比較

見表2。

表1 臨床及病理特征組間比較 [n(%)]Tab 1 Comparison of clinical and pathological characteristics between the 2 groups [n(%)]

表2 淋巴結轉移率及腫瘤復發率組間比較 [n(%)]Tab 2 Comparison of lymph node metastasis rate and tumor recurrence rate between the 2 groups [n(%)]

2.4 糖尿病組與非糖尿病組Ki-67抗原陽性率

T2DM的頰鱗癌組中，Ki-67抗原低表達患者8例(42.1%)，Ki-67抗原高表達患者11 例(57.9%)；非T2DM的頰鱗癌組中，Ki-67抗原低表達患者59 例(67.1%),Ki-67抗原高表達患者29 例(32.9%)，經檢驗，得P<0.01，2 組之間的差異有統計學意義。

2.5 術后并發癥

糖尿病組與非糖尿病組術后并發感染最常見，分別為3 例(4/19，21.05%)與5 例(5/88，0.06%)(P<0.01)。糖尿病組最常見的并發癥為術區感染(表3)。

表3 2 組患者術后并發癥 [n(%)]Fig 3 Postoperative complications of the 2 groups [n(%)]

3 討 論

3.1 T2DM與頰鱗狀細胞癌臨床特征的關系

頰黏膜鱗狀細胞癌占口腔癌總數的20%～30%，術后局部復發是影響預后的首要因素[7]。有研究表明，腫瘤分期、腫瘤分化程度及頸部淋巴結轉移率等是與頰黏膜鱗狀細胞癌復發相關的臨床病理因素[8]。本研究中，T2DM的頰鱗狀細胞癌組腫瘤分期Ⅲ+Ⅳ期63.2%，顯著高于無T2DM的頰鱗狀細胞癌組腫瘤分期Ⅲ+Ⅳ期(11.4%)，研究結果提示，T2DM的頰鱗狀細胞癌組患者腫瘤分期更晚。在研究中，2 組病理分級以高分化占大部分，2 組間差異無統計學意義；T2DM的頰黏膜鱗狀細胞癌組術后復發率47.3%，非糖尿病的頰黏膜鱗狀細胞癌組27.3%，差異無統計學意義。本研究數據提示頰黏膜鱗狀細胞癌侵襲性高，雖病理分級不高且治療充分，仍具局部復發的高危性。研究結果與Lee等[9]的觀點一致。本研究中糖尿病組與非糖尿病組的頸部淋巴結轉移率分別為78.95%、18.18%，差異明顯，提示T2DM增加頰黏膜鱗狀細胞癌患者的頸部淋巴結轉移率。有學者認為，頰黏膜鱗狀細胞癌一旦出現頸部淋巴結轉移將大大降低患者的5年生存率。Ki-67蛋白功能與細胞有絲分裂有關，能反映細胞增殖情況,其陽性率高低可以反映腫瘤細胞的增殖活性，與細胞增殖、病變惡性程度密切相關[10]。2 組中Ki-67抗原陽性率差異有統計學意義，本研究數據提示T2DM的頰黏膜鱗狀細胞癌組腫瘤細胞增殖活性較高，惡性程度較高。

綜上所述，T2DM增加頰黏膜鱗狀細胞癌的惡性程度及頸部淋巴結轉移機率，影響患者的預后。

3.2 T2DM與頰黏膜鱗狀細胞癌手術后并發癥

本研究中T2DM的頰黏膜鱗狀細胞癌組中術后合并感染機會明顯增高，其原因可能與合并T2DM后機體內物質代謝異常，特別是蛋白質合成不足導致血清中補體、抗體濃度下降；微血管結構異常等影響機體免疫防御能力。同時血液中高濃度的葡萄糖促進病原微生物生長繁殖。但其他并發癥尚未發現明顯的關聯。

3.3 頰黏膜鱗狀細胞癌中糖尿病的發病率

T2DM是多種癌癥發病的危險因素，包括乳腺癌、大腸癌、胃癌等[11]。guo等[12]報道表明T2DM患者顯著增加總體患癌風險；T2DM可能是頭頸部鱗狀細胞癌的一個相關危險因素[13-14]。本研究數據提示頰黏膜鱗狀細胞癌患者中T2DM患病率為17.76%，大約是普通人群患病率(9.7%)的1.8 倍，說明T2DM患者患頰黏膜鱗狀細胞癌的風險增加。

3.4 T2DM影響頰黏膜鱗狀細胞癌發生、發展的機制

T2DM發病機制主要是胰島素抵抗和胰島素作用不足，現代生物學研究表明惡性腫瘤對糖類、氨基酸等營養物質需求比正常細胞大。研究發現血管內皮因子(VEGF)是口腔癌的相關抗原；存在于患者血清及腫瘤細胞內[15]。胰島素受體(IR)是一種酪氨酸激酶受體。胰島素與IR結合可以誘導血管內皮細胞的遷移和新血管的形成，從而促進腫瘤的增殖和轉移，作用于VEGF通路[16]。已有研究證實VEGF通路是糖尿病影響乳腺癌的重要位點，但糖尿病會否通過VEGF位點影響頰黏膜鱗狀細胞癌尚未見報道。表皮生長因子受體(EGFR)是一種跨膜受體酪氨酸激酶，口咽癌EGFR表達率可高達95%～100%。糖尿病患者其組織中EGFR數量增加，同時EGFR性質及配體濃度也發生改變[17]。雖產生以上兩點間接說明T2DM參與頰黏膜鱗狀細胞癌的發生及發展，但仍缺乏直接證據表明T2DM誘導頰黏膜鱗狀細胞癌發生。

4 結 論

T2DM是頰黏膜鱗狀細胞癌相關危險因子，增加頰黏膜鱗狀細胞癌手術后感染并發癥的發生，合并T2DM的頰黏膜鱗狀細胞癌腫瘤分期晚，預后差。臨床上要及時檢測及控制患者血糖，降低圍手術期感染風險及T2DM對頰黏膜鱗狀細胞癌預后的影響。T2DM與頰黏膜鱗狀細胞癌的內在聯系仍需進一步探討及研究。