載藥淀粉的制備與研究進展

陳凡 周月 馬玉 張麗

【摘要】淀粉因其良好的生物相容性而常被用作藥物載體。本文綜述了近年來各種淀粉載體的研究進展，討論淀粉微球、微孔淀粉和直鏈淀粉-脂質復合物的制備方法、形成機理和結構特征。提出了淀粉載體存在的一些問題及其在醫藥領域的應用前景。

【關鍵詞】淀粉微球;微孔淀粉;直鏈淀粉-脂質復合物;淀粉載藥

淀粉微球（MS）用作藥物載體具有無毒性、無抗原性、易儲存、價格低廉的特點。但載有藥物的MS用靜脈注射時，易引起微循環栓塞。微孔淀粉（PS）是一種具有蜂窩狀多孔的變性淀粉，其多孔結構賦予其優良的控釋、吸附及包埋性能，可以用作口服藥物的載體，在醫藥領域備受關注。近年來，一些學者發現直鏈淀粉可與脂質相互作用，形成直鏈淀粉-脂質復合物（ALC）。該復合物用作藥物載體時，兼具MS的多數優點，同時還能阻止脂質氧化變性。此外，該復合物顆粒大小較MS小[1]，用于靜脈注射時，能有效降低微循環栓塞的幾率。目前國內對ALC的研究主要集中在食品上，在載藥方面的研究較少。因此，我們綜述了淀粉載體的研究現狀，以期為加速其在淀粉載藥方面的應用提供依據。

1.淀粉微球及改性淀粉微球

物理法常采用球磨技術，常利用摩擦、碰撞等機械力，在一定液體環境中使淀粉顆粒破碎，形成MS。張偉等[2]以玉米淀粉為原料，以乙醇或水為溶劑，采用球磨技術制得MS。但MS形態大小不易控制，加上微球制備周期較長，工業化較為困難。

化學法多用淀粉分子鏈上的羥基吸附鐵離子（Fe3+）和亞鐵離子（Fe2+）后，制備磁性淀粉微球（MSM）。強堿溶液溶解淀粉后，加入Fe3+與Fe2+，兩種離子在強堿性環境中瞬間水解并結晶，形成Fe3O4或Fe2O3磁性顆粒，吸附在MS表面，制得MSM。邱禮平等[3]以高鏈玉米淀粉、FeCl3和FeCl2為基本原料，制備了磁性交聯淀粉微球（MCSM）。該微球粒徑為微米級，相對保持了原淀粉的形狀，磁性粒子凝集覆蓋于淀粉顆粒表面。此方法制得的微球粒徑較小，載藥用于靜脈注射引起栓塞的幾率相對較低。

反相微乳法是一種新興的制備MS的方法，其反應機理主要是先用水溶解可溶性淀粉，同時加入藥物混合，然后將混合溶液和油相混合，形成油包水的混合乳液，在攪拌的同時，加入交聯劑，使交聯淀粉微球從溶液中析出。楊小玲等[4]通過醇解和酶解預處理玉米淀粉后，以預處理的淀粉和β-環糊精為原料，采用反相微乳法制得了復合淀粉微球。

2.微孔淀粉及改性微孔淀粉

PS可通過酸解、酶解等方法制備，由于酶處理PS效率高于酸處理PS，所以常以酶解法制備PS。朱建軍等[5]通過氫氧化鈉溶液先將馬鈴薯淀粉進行糊化處理，將預糊化淀粉經阿托品與脫水山梨醇單油酸酯乳化處理后，以無水醇作為成孔劑加入到溶液中，然后用高速機械攪拌器，在適當的溫度下加入ECH進行交聯，得到了新型多孔淀粉微球（PSM）。PSM具有強的親水性及吸水性，在醫藥凝膠及藥物控釋載體和片劑崩解劑具有廣闊前景。

陳家文等[6]將淀粉溶解在NaOH水溶液中，然后，在高壓靜電場的作用下，將混合溶液滴加到由氯化鈣， ECH和水-醇的體系中溫和攪拌。待反應結束，通過超臨界干燥技術獲得鈣改性多孔淀粉微球（Ca-PSM）。研究顯示，該微球具有良好的止血功能，且表面多孔，具有較好的吸附性。袁懷波等[7]利用糖化酶及α-淀粉酶復合處理木薯淀粉，制備了木薯微孔淀粉，然后將其進行了羧甲基化處理，得到了木薯羧甲基微孔淀粉。該改性微球具有較高的黏度，吸水性及吸油性均有明顯提高。

3.直鏈淀粉-脂質復合物及酯化直鏈淀粉-脂質復合物

直鏈淀粉具有外部親水、內部疏水的螺旋空腔結構。有研究利用直鏈淀粉分子的疏水螺旋空腔結構，制得了ALC。將直鏈淀粉溶解于二甲亞砜（DMSO）中并加熱處理，可使直鏈淀粉的鏈狀結構發生旋轉，形成內部疏水、外部親水的左手螺旋空腔結構。脂質分子或納米級疏水藥物的非極性部分，通過疏水作用力進入直鏈淀粉的螺旋空腔結構中，形成穩定復合物結構[8]。ALC是一種微膠囊載體，可以阻止螺旋內部的脂質氧化分解，并可控釋藥物。

堿液分散法是先將淀粉溶解在堿性溶液中，再加入脂質進行反應，加酸中和后可制得ALC。林若慧等[9]利用堿液分散法，以高鏈玉米淀粉和亞油酸、a-亞麻酸等為原料，KOH為堿性溶液，制得了各脂肪酸相應的脂質復合物。表征結果表明，不同的脂質與淀粉反應后的產物形態結構不同。

V-型直鏈淀粉因具有大的疏水空腔螺旋結構，可作為納米級疏水藥物的載體。但由于淀粉分子螺旋結構中強的氫鍵和范德華力，導致空腔中的脂質或納米級疏水藥物釋放困難。丙?；梢燥@著降低ALC的穩定性，并促進其螺旋結構解離。

4.結論及展望

載藥淀粉微球可以通過與多種藥物的結合，優化藥物的性能，減少藥物副作用，但其未廣泛在臨床中使用。究其原因主要是因為微球顆粒形態大小不易控制，易引起微循環栓塞。其次，載藥微球制備過程中有機溶劑殘留問題。MSM及磁性交聯雙醛淀粉微球，兼具淀粉微球的生物相容性以及磁響應性，在磁靶向載藥方面有極大的應用前景。PS及改性微孔淀粉具有優良的物理吸附性、緩釋性，作為口服藥物載體。ALC及酯化直鏈淀粉-脂質復合物，制備方法較簡單且方法多，在制備方面優于淀粉微球。其缺點主要是對所載藥物要求較高，必須是納米級疏水藥物。直鏈淀粉-脂質復合物與磁性材料結合，將是磁靶向載藥的另一可行方案。

參考文獻

[1]賈祥澤，等.直鏈淀粉-脂質復合物的形成及其結構性質研究進展[J].食品與發酵工業，2017，43（03）：276-284.

[2]張威.球磨—交聯改性玉米淀粉的制備及載藥性研究[D].江南大學，2009.

[3]邱禮平.磁性淀粉微球形成機理及其應用動力學研究[D].華南理工大學，2004.

[4]楊小玲，趙琴.淀粉微球及磁性淀粉微球的制備研究[J].化學與黏合，2016，38（02）：91-93+97.

[5]Zhu JJ， et al. Preparation and characterization of a new type of porous starch microspheres （PSM） and effect of physicochemical properties on water uptake rate[J].Int J Biol Macromol， 2018， 116： 707-714.

[6]Chen JW，et al. Fabrication of porous starch microspheres by electrostatic spray and supercritical CO and its hemostatic performance[J].Int J Biol Macromol， 2019， 123： 1-9.

[7]袁懷波，于樂，陳宗道.木薯羧甲基微孔改性淀粉的制備及性質研究[J].中國食品學報，2007（05）：91-96.

[8]賈祥澤，等.直鏈淀粉-脂質復合物的形成及其結構性質研究進展[J].食品與發酵工業，2017，43（03）：276-284.

[9]林若慧.脂肪酸—直鏈淀粉復合物的制備及其氧化穩定性的研究[D].廣東工業大學，2011.

基金項目：國家級大學生創新創業訓練項目計劃項目（201911840021）