深圳市大氣污染與慢阻肺入院的關(guān)聯(lián)性分析

廣東省衛(wèi)生健康委政務(wù)服務(wù)中心(510006) 黃曉亮

【提 要】 目的 探究深圳市大氣污染短期暴露與慢阻肺急性加重入院的關(guān)聯(lián)性。方法 收集2013-2017年深圳市每日大氣顆粒物(PM10、PM2.5)、臭氧(O3)、二氧化硫(SO2)、二氧化氮(NO2)、一氧化碳(CO)濃度，以及深圳27家醫(yī)院的每日慢阻肺急性加重入院人次。使用廣義相加模型探究各種污染物對(duì)于慢阻肺急性加重入院的量效關(guān)系和滯后效應(yīng)。使用雙污染物模型檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果 PM10、PM2.5、O3、SO2、NO2和CO污染物每升高四分位間距(IQR，interquartile range)，當(dāng)日慢阻肺患者急性加重入院的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR，Relative Risk)分別為：1.021(95%CI 1.009～1.033)、1.016(95%CI 1.004～1.027)、1.015(95%CI 1.006～1.025)、1.010(95%CI 1.003～1.017)、1.014(95%CI 1.003～1.025)和1.003(95%CI 0.993～1.014)。不同污染物的影響滯后天數(shù)和量效曲線不同。雙污染物模型中PM10、PM2.5、SO2和O3的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 深圳市大氣污染物PM10、PM2.5、SO2和O3慢阻肺患者急性加重入院存在關(guān)聯(lián)。

慢性阻塞性肺病(簡(jiǎn)稱慢阻肺，COPD)是一種以氣流受限為特征的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病。慢阻肺已被證實(shí)為全球范圍內(nèi)致殘和致死的主要原因之一[1]。慢阻肺的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)繁重，可直觀地體現(xiàn)在巨大的直接醫(yī)療開銷和對(duì)勞動(dòng)力產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。需要提出的是，因慢阻肺急性加重而給患者帶來(lái)了一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]，故探索并明確慢阻肺急性加重的病因，并用其指導(dǎo)綜合防治工作具有重要的社會(huì)意義。空氣污染是危害公眾健康的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。慢性呼吸系統(tǒng)疾病、急性呼吸道感染、急性心腦血管疾病等多種疾病與大氣污染的關(guān)系正在被逐漸闡明[3-6]。慢阻肺急性加重所致急診就診、住院、死亡與個(gè)別空氣污染的關(guān)系在世界各地被陸續(xù)報(bào)道[7-10]，但多種重要污染物對(duì)慢阻肺急性加重入院影響的綜合評(píng)價(jià)有待進(jìn)行。本研究探究了深圳市6種大氣污染物對(duì)慢阻肺患者急性加重入院的影響。比較多種污染物對(duì)慢阻肺患者健康的影響有助于我們更有針對(duì)性地為地方空氣污染防范和患者健康教育工作提出參考和建議。

資料與方法

1.資料收集

(1)大氣污染和氣象資料

深圳市2013-2017年每日PM10，PM2.5，O3-8h，SO2，NO2和 CO濃度從廣東省環(huán)境健康研究院獲取。數(shù)據(jù)來(lái)源于深圳市11個(gè)空氣污染監(jiān)測(cè)站。每個(gè)站點(diǎn)根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(GB 3095-2012)執(zhí)行監(jiān)測(cè)。其中，臭氧8小時(shí)(O3-8h)是每日至少6小時(shí)檢測(cè)值的最大值。研究期間的每日平均氣溫、氣壓和相對(duì)濕度從中國(guó)氣象數(shù)據(jù)網(wǎng)獲取(http：//data.cma.cn/)。

(2)慢阻肺急性加重入院數(shù)據(jù)

深圳市每日慢阻肺的入院情況從廣東省住院病人病案首頁(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取，即收集出院主診斷為ICD-10編碼J44.0-J44.9的住院記錄。數(shù)據(jù)來(lái)源的47家醫(yī)院是具備治療慢阻肺的三級(jí)或者二級(jí)醫(yī)院，且連續(xù)五年上報(bào)住院病案首頁(yè)數(shù)據(jù)。

2.方法

(1)模型擬合

采用分布滯后模型(distributedlag nonlinear model，DLNM)框架結(jié)合廣義相加模型(General additive models GAMs)探究6種空氣污染物與每日慢阻肺急性加重入院人次的相關(guān)關(guān)系。廣義相加模型能為符合準(zhǔn)泊松分布的入院數(shù)據(jù)提供更加準(zhǔn)確的估計(jì)[11]。分布滯后模型能為描述滯后效應(yīng)提供可能。我們通過(guò)建立0至滯后21天的交叉基(crossbasis)來(lái)關(guān)聯(lián)每日入院人次和當(dāng)日以及前15天的空氣污染情況。我們使用自由度9每年的自然三次條平滑函數(shù)(natural cubic spline，ns)來(lái)控制長(zhǎng)時(shí)間趨勢(shì)，并將星期幾(day of week，DOW)和法定節(jié)假日(holiday)作為指示變量納入模型。此外，我們還使用自由度為3的自然三次條平滑函數(shù)控制每日平均溫度、大氣壓強(qiáng)和相對(duì)濕度對(duì)入院人次的影響。模型的公式描述如下[12-13]：

Log[E(Yt)]=intercept+βcb+ns(TIME，9*5)+DOW+HOLIDAY+ns(TEMP，3)+ns(PRES，3)+ns(RH，3)

其中，E(Yt)代表第t天的慢阻肺急性加重入院人次；intercept是截距；β代表斜率即相對(duì)危險(xiǎn)度；cb是0至滯后21天的交叉基；TIME是長(zhǎng)時(shí)間趨勢(shì)；DOW和HOLIDAY分別是星期和節(jié)假日；TEMP、PRES和RH分別是每日平均溫度、大氣壓強(qiáng)和相對(duì)濕度；ns代表自然三次條平滑函數(shù)。

考慮到廣義相加模型和量效曲線的非線性關(guān)系并參考一發(fā)表文獻(xiàn)，文章采用每升高四分位間距(interquartilerange，IQR)污染物濃度的升高對(duì)應(yīng)的相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)來(lái)表示估計(jì)結(jié)果。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，CTLA-4基因敲除的小鼠會(huì)迅速發(fā)展為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性心肌炎，進(jìn)一步導(dǎo)致嚴(yán)重的多器官衰竭[44-45]。小鼠心肌炎模型中CTLA-4(-/-)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞比CTLA-4(+/+)更易使小鼠罹患心肌炎[46]。因此，CTLA-4單抗引起心臟毒性的機(jī)制可能是其降低了心臟中T細(xì)胞特異性自身抗原活性的閾值。心臟毒性已經(jīng)與其他免疫療法如自身抗MAGE-A3 T淋巴細(xì)胞與心肌細(xì)胞的免疫反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡相關(guān)聯(lián)。

(2)滯后效應(yīng)

探究各種污染物每升高四分位間距的濃度對(duì)應(yīng)慢阻肺急性加重入院的相對(duì)危險(xiǎn)度，并觀察相對(duì)危險(xiǎn)度隨著滯后時(shí)間的延長(zhǎng)而發(fā)生的改變。

(3)量效曲線

以各種污染物的第25百分位濃度為參考，探究空氣污染物升高與慢阻肺急性加重入院的劑量-反應(yīng)關(guān)系，并繪制量效曲線。

(4)敏感性分析

對(duì)各種污染兩兩之間的相關(guān)性進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，并根據(jù)結(jié)果挑選最不相關(guān)的另一種大氣污染物納入主污染物模型中。對(duì)比雙污染物模型和單污染物模型的估算結(jié)果來(lái)確定結(jié)果的穩(wěn)定性。

結(jié) 果

1.深圳市空氣污染情況

以WHO 24小時(shí)大氣污染物指南為參考，2013-2017年深圳市PM2.5日均污染物濃度的中位數(shù)高于25μg/m3的目標(biāo)值。PM10和O3-8h日均濃度的75百分位濃度也尚未達(dá)到PM1050μg/m3以及O3-8h 100μg/m3的目標(biāo)值。詳見表1。

表1 深圳市2013年-2017年日大氣污染物濃度情況

2.深圳市慢阻肺急性加重入院情況

深圳市2013-2017年每日急性加重入院人次存在冬季多夏季少，并周而復(fù)始的特點(diǎn)，總體入院人次無(wú)明顯變化。(圖 1)

3.大氣污染物對(duì)慢阻肺急性加重入院的滯后效應(yīng)

除了CO對(duì)慢阻肺急性加重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PM10，PM2.5，O3-8h，SO2和NO2的相對(duì)危險(xiǎn)度都在滯后0天時(shí)最為顯著，并隨著滯后天數(shù)的增加而逐漸消失。不同污染物的滯后效應(yīng)維持天數(shù)不同。其中O3的滯后時(shí)間10天為最長(zhǎng)，NO2的滯后時(shí)間2天最短。(圖2)

圖1 深圳市2013年-2017年慢阻肺急性加重日入院情況

圖2 大氣污染物對(duì)慢阻肺急性加重入院的滯后效應(yīng)

4.大氣污染物與慢阻肺急性加重入院的量效關(guān)系

在滯后0天時(shí)，6種污染對(duì)慢阻肺急性加重入院都呈現(xiàn)出明顯的正性作用(圖 3)。不同污染對(duì)慢阻肺入院的相對(duì)危險(xiǎn)度不同。PM10、PM2.5、O3、SO2、NO2和CO污染物濃度每升高四分位間距，當(dāng)日慢阻肺患者急性加重入院的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為：1.021(95%CI1.009～1.033)、1.016(95%CI1.004～1.027)、1.015(95%CI1.006～1.025)、1.010(95%CI1.003～1.017)、1.014(95%CI1.003～1.025)和1.003(95%CI0.993～1.014)。

圖3 氣污染物與慢阻肺急性加重入院的量效關(guān)系

5.敏感性分析

Spearman相關(guān)性分析顯示多種污染物之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性，例如PM10和PM2.5的相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.96且P值遠(yuǎn)小于0.001。對(duì)于PM10、PM2.5、O3和SO2，最不相關(guān)的污染物是CO；對(duì)于NO2和CO，最不相關(guān)的是O3。單污染物模型中每升高四分位間距的濃度的相對(duì)危險(xiǎn)度與多污染物模型的結(jié)果基本相似。其中，NO2和CO在多污染物模型中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 大氣污染物之間的Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果

表3 單和雙污染物模型中濃度每升高四分位間距對(duì)應(yīng)的相對(duì)危險(xiǎn)度

*：RR，為相對(duì)危險(xiǎn)度；95%CI是95%置信區(qū)間；雙污染物模型中，前者為主要污染物，后者為調(diào)整因素，如PM10+O3，則PM10是主要污染物，O3是調(diào)整因素。

討 論

本研究揭示了深圳市2013年-2017年P(guān)M10、PM2.5、O3、SO2、NO2和CO共6種大氣污染物與慢阻肺入院的關(guān)聯(lián)性，以及各種污染的滯后效應(yīng)和劑量-反應(yīng)關(guān)系。結(jié)果顯示，PM10和PM2.5濃度每10個(gè)單位的升高對(duì)應(yīng)的相對(duì)危險(xiǎn)度符合先前發(fā)表的薈萃分析中亞洲亞組的結(jié)果[8]。但亞洲的研究得出的相對(duì)危險(xiǎn)度高于北美地區(qū)和歐洲地區(qū)。文獻(xiàn)報(bào)道不同PM的構(gòu)成物質(zhì)對(duì)健康有著不同的影響[14-15]，這提示我們不僅要關(guān)注空氣中懸浮顆粒物的濃度，也需要考慮顆粒物組分對(duì)健康的影響，這可能為顆粒物的來(lái)源治理重點(diǎn)提供有意義的參考。

O3在單污染物模型中每升高四分位間距的濃度對(duì)應(yīng)的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.010(95%CI1.003～1.017)，其在雙污染物模型中的結(jié)果未發(fā)生明顯改變。在深圳，一年中仍有超過(guò)百分之二十五的天數(shù)的O3-8h水平高于WHO指標(biāo)(100μg/m3)。這提示我們O3雖然不是深圳市的主要大氣污染物，但O3對(duì)慢阻肺患者健康的影響是不可忽略的。與北京同期研究結(jié)論相比[16]，O3在南方城市對(duì)慢阻肺患者的影響可能更加顯著。

SO2是化石燃料燃燒的重要產(chǎn)物，一般來(lái)自重工業(yè)和燃煤發(fā)電。本研究結(jié)果提示SO2高四分位間距對(duì)應(yīng)的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.020(95%CI1.01～1.03)，這遠(yuǎn)高于之前發(fā)表的薈萃分析結(jié)果[8]。但仍然與2007年臺(tái)灣地區(qū)的觀察結(jié)果相近[17-18]。本研究還發(fā)現(xiàn)SO2對(duì)慢阻肺患者入院的影響會(huì)持續(xù)6天時(shí)間，提示實(shí)際累積效應(yīng)不止于目前的估計(jì)，整治重工業(yè)、改變能源結(jié)構(gòu)以減少化石燃料使用的重要性尤為明顯。

在深圳市NO2日均濃度每升高25μg/m3，慢阻肺患者急性加重人次可能增加1.4%。但經(jīng)過(guò)O3的調(diào)整后，其結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示在本研究中，NO2對(duì)慢阻肺急性加重的影響需要謹(jǐn)慎解釋。

CO對(duì)慢阻肺患者健康的影響已有不同的報(bào)道，Tian等指出較低的CO水平對(duì)于慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者的健康具有保護(hù)作用[19]；與之相反，Santus等報(bào)道CO濃度的升高與呼吸系統(tǒng)疾病患者的入院增加相關(guān)[20]。在本研究中，無(wú)論在單污染物模型還是多污染物模型中，CO均未呈現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。

本研究采用非線性分布滯后模型實(shí)現(xiàn)了對(duì)污染物危害效應(yīng)的有效估計(jì)，并通過(guò)廣義相加模型的使用獲得了理論上更為準(zhǔn)確的估計(jì)[11]。借助分布滯后模型的優(yōu)勢(shì)，本研究探究了不同污染物對(duì)慢阻肺急性加重這一疾病的滯后效應(yīng)。從滯后21天的角度看，PM10、PM2.5、O3和SO2對(duì)慢阻肺急性加重的影響具有當(dāng)天效應(yīng)較強(qiáng)且滯后效應(yīng)較長(zhǎng)的特點(diǎn)，這提示我們應(yīng)格外注意這四種大氣污染物對(duì)健康的影響，及時(shí)采取減少污染物排放，減少人體戶外短期暴露、佩戴防護(hù)口罩等綜合措施來(lái)減少相關(guān)不良影響。此外，通過(guò)相關(guān)性分析和多污染物模型的使用，單污染物估計(jì)結(jié)果得到穩(wěn)定性的檢驗(yàn)，并避免了對(duì)NO2單污染物模型結(jié)果的過(guò)度解讀。

本研究是對(duì)多種重要空氣污染物與慢阻肺急性加重入院的關(guān)聯(lián)性研究。但是仍存在以下不足：第一，單個(gè)地區(qū)(城市)的時(shí)間序列分析結(jié)果對(duì)于其他地區(qū)可能不具有普適性，結(jié)果的穩(wěn)定性理論上較多中心研究差；第二，時(shí)間序列研究忽略了對(duì)個(gè)體暴露和反應(yīng)的評(píng)估，如忽略了個(gè)體室內(nèi)污染物暴露、輕度的不至于住院的癥狀加重、全身炎癥水平等重要指標(biāo)的考慮；第三，未考慮到深圳各個(gè)區(qū)之間的空間差異的影響。

綜上所述，大氣污染物PM10、PM2.5、SO2和O3與慢阻肺患者急性加重入院存在顯著關(guān)聯(lián)。需要多方面的措施來(lái)減少空氣污染對(duì)慢阻肺患者健康的不良影響。