人類免疫缺陷病毒感染的全程管理

沈銀忠

摘 要 人感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）后，若未得到有效干預(yù)，最終會發(fā)展成為艾滋病（獲得性免疫缺陷綜合征）。近年來，由于篩查范圍擴大和HIV快速檢測試紙的應(yīng)用逐漸普及，越來越多的HIV感染者在感染早期即已知曉自己的感染狀況。我國HIV感染者數(shù)逐年增加，對HIV感染管理提出了更高的要求。HIV感染全程管理涉及從HIV感染及伴隨疾病的防治到心理、行為干預(yù)的各個方面，其能很好地適應(yīng)當(dāng)前和未來HIV感染管理的需求，是改善患者生存質(zhì)量、控制疾病傳播的關(guān)鍵。

關(guān)鍵詞 人類免疫缺陷病毒感染 艾滋病 全程管理

中圖分類號：R512.91 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）11-0003-03

The whole course management of HIV infection*

SHEN Yinzhong**（Department of Infection and Immunology， Shanghai Public Health Clinical Center， Fudan University， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Patients infected with human immunodeficiency virus （HIV） will eventually develop into AIDS （acquired immunodeficiency syndrome） without effective intervention. In recent years， more and more HIV infected people have known their infection status in the early stage of infection due to the expansion of screening and the popularization of HIV rapid test. The number of HIV infected people in China has been increasing year by year， which puts forward higher requirements for the management of HIV infection. The whole course management of HIV infection involves all aspects from the prevention and treatment of HIV infection and associated diseases to psychological and behavioral interventions， which can well adapt to the current and future needs of HIV infection management and is the key to the improvement of the quality of life of patients and the control of the spread of the disease.

KEy WORDS human immunodeficiency virus infection； AIDS； whole course management

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染可通過性傳播、血液傳播和母嬰傳播在人際間擴散。傳統(tǒng)意義上的HIV感染高危人群包括吸毒者、男-男性行為者、變性人、性工作者和監(jiān)獄在押人員。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署（Joint United Nations Programme on HIV/AIDS， UNAIDS）的數(shù)據(jù)顯示，亞太地區(qū)2018年新發(fā)HIV感染人數(shù)的78%來自于高危人群[1]。我國近年來的數(shù)據(jù)表明，HIV疫情已逐漸蔓延至非高危人群[2]，使得HIV感染防治更為困難。據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心估計，我國2018年新發(fā)HIV感染人數(shù)約為8.1萬人；截至2018年底，我國存活HIV感染者數(shù)總計約為125萬人[2]。在全球范圍內(nèi)，2018年新發(fā)HIV感染人數(shù)約為170萬人；截至2018年底，全球存活HIV感染者數(shù)總計約為3 790萬人[1]。為了減少HIV感染者的二代傳播，UNAIDS早在2014年便提出了到2020年實現(xiàn)3個“90”的目標(biāo)，即感染者的知曉率、接受治療率和病毒抑制率均達(dá)90%以上。全球2018年HIV感染者的平均知曉率約為79%，我國不到70%[2]。我國已發(fā)布擴大HIV感染篩查的相關(guān)政策，但這僅可解決早期診斷率低的問題，更關(guān)鍵的是要通過對HIV感染者的關(guān)懷和綜合診治來提高他們的生存質(zhì)量、預(yù)期壽命，減少社會對HIV感染者的恐懼和歧視，形成鼓勵感染者接受檢測和治療的良好社會氛圍。

HIV感染全程管理的概念首見于《中國艾滋病診療指南（2018年版）》[3]，其主要包括相互滲透、互相關(guān)聯(lián)的5個方面：HIV感染的預(yù)防和早期診斷；機會性感染的診治和預(yù)防；個體化抗病毒治療的啟動和隨訪；非艾滋病定義性疾病的篩查和處理；社會心理綜合關(guān)懷。

1 HIV感染的預(yù)防和早期診斷

HIV感染預(yù)防分暴露前和暴露后預(yù)防2類。暴露前預(yù)防包括危險行為（如無保護(hù)的性行為、共用針具、在消毒不規(guī)范的牙科診所或紋身店接受服務(wù)）的規(guī)避、安全套的使用和暴露前使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物進(jìn)行預(yù)防性治療。暴露前預(yù)防性用藥的目標(biāo)人群是可能經(jīng)性行為或毒品注射途徑而暴露于HIV的個體。考慮到要求暴露前預(yù)防性用藥者多為HIV感染的高危個體，且目前的暴露前預(yù)防性用藥方案用于已感染HIV者可能會提高其耐藥發(fā)生風(fēng)險、增加日后治療難度，故臨床醫(yī)生應(yīng)在給藥前篩查欲用藥者的HIV感染狀況。對篩查結(jié)果為陰性且近1個月內(nèi)無HIV急性感染期癥狀的欲用藥者，還應(yīng)告知其暴露前預(yù)防性用藥相關(guān)風(fēng)險，如暴露前預(yù)防性用藥雖能有效降低HIV感染風(fēng)險，但并不能完全杜絕感染；不能預(yù)防其他性傳播疾病；長期用藥可能有相關(guān)毒性蓄積等。啟動暴露前預(yù)防性用藥后應(yīng)隨訪用藥者的HIV和其他性傳播疾病的感染狀況，并監(jiān)測可能的不良反應(yīng)。此外，每次隨訪時都應(yīng)對用藥者進(jìn)行用藥依從性教育。類似地，對暴露后預(yù)防，在給藥前及后續(xù)隨訪過程中也需進(jìn)行相關(guān)臨床評價，具體可參考相關(guān)臨床指南。

HIV感染的早期診斷有利于及時啟動抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy， ART），進(jìn)而降低患者HIV相關(guān)和非相關(guān)疾病的發(fā)生和死亡風(fēng)險，同時也減少HIV感染傳播。對有高危行為者、近期感染性傳播疾病者、近期使用暴露前或后預(yù)防性用藥者、有HIV感染相關(guān)體征和癥狀者、HIV感染的母親所生嬰兒以及所有孕婦，均應(yīng)篩查HIV感染狀況。部分HIV感染者沒有可識別的高危行為，擴大篩查范圍是提高HIV感染早期診斷率和減少艾滋病疾病負(fù)擔(dān)的有效途徑。在HIV感染普查成為現(xiàn)實前，臨床醫(yī)生可在向HIV感染者提供疾病相關(guān)信息的同時，鼓勵他們敦促其性伴侶或結(jié)識的高危個體接受HIV感染篩查及暴露前或后預(yù)防性用藥。選擇合適的檢測方法、優(yōu)化檢測流程有助于縮短檢測時間。HIV抗體、抗原和核酸的檢測窗口期分別為感染后3、2和1周，在窗口期內(nèi)進(jìn)行檢測的結(jié)果均為陰性。我國現(xiàn)行《艾滋病和艾滋病病毒感染診斷》（WS 293—2019）對成人、青少年和18月齡以上兒童HIV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①HIV抗體篩查試驗有反應(yīng)，且HIV抗體確證試驗陽性或HIV核酸定性試驗陽性、或HIV核酸定量試驗結(jié)果>5 000 copies/ml；②有流行病學(xué)史或艾滋病相關(guān)臨床表現(xiàn)，2次HIV核酸檢測結(jié)果均為陽性；③HIV分離試驗陽性。第四代及以上HIV快速檢測試紙可檢測標(biāo)本中的HIV抗原，若為反應(yīng)性結(jié)果，可進(jìn)一步作HIV核酸檢測。這樣的篩查流程有利于檢測出尚在HIV抗體窗口期內(nèi)、但傳染性極強的HIV急性期感染者。

2 機會性感染的診治和預(yù)防

機會性感染的診斷主要有2大難點，即其他病原體或疾病的干擾和有效樣本不易獲得，其中前者會降低診斷試劑或方法的陽性預(yù)測值，后者會降低診斷試劑或方法的陰性預(yù)測值，總體上均會降低診斷效率。應(yīng)對方法，一是聯(lián)合應(yīng)用多種診斷和檢測方法，二是開發(fā)靈敏度和特異度均更高的檢測手段。

機會性感染確診后的治療相對簡單，此時主要需考慮藥物間的相互作用、病原體對藥物的敏感性、藥物在體內(nèi)的分布特性以及患者本身對藥物及給藥方式的耐受程度，具體方案可參考國內(nèi)外相關(guān)臨床指南和專家共識。

在機會性感染預(yù)防方面，最佳的也是最根本的預(yù)防仍是規(guī)范使用ART，使HIV感染者的機體免疫功能處于相對正常狀態(tài)。對CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)<200/μl的HIV感染者，《中國艾滋病診療指南（2018年版）》[3]推薦使用藥物進(jìn)行一級預(yù)防的機會性感染為肺孢子菌肺炎和弓形蟲腦病。國內(nèi)外臨床指南之所以作出此推薦，是因為已有研究證實一級預(yù)防可大幅降低這些感染在HIV感染者中的發(fā)生率。

對HIV感染者的機會性感染篩查也很重要。未良好控制病毒載量的HIV感染者在感染其他病原體時因機體免疫反應(yīng)較健康者弱，故會較免疫功能正常的健康者更晚出現(xiàn)感染相關(guān)體征和癥狀，且出現(xiàn)癥狀后預(yù)后不佳。許多病原體的篩查基于血清學(xué)或免疫學(xué)的檢測方法，高度依賴于感染者對病原體的免疫反應(yīng)，在免疫缺陷人群中的靈敏度不佳。因此，應(yīng)用基于病原體抗原的檢測方法來開展篩查可能更有利于HIV感染者機會性感染的檢出，從而降低HIV感染者的總疾病負(fù)擔(dān)。筆者認(rèn)為，有條件的地區(qū)還應(yīng)在HIV感染者中開展?jié)摲越Y(jié)核感染的篩查，對所有CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)<200/μl的患者開展外周血隱球菌抗原檢測。此外，對CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)<100/μl的患者，可定期進(jìn)行眼底檢查以排除巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎。這些檢測、檢查結(jié)果可作為搶先治療的依據(jù)。

3 個體化ART的啟動和隨訪

無論是ART的啟動還是后期隨訪中的換藥，除了應(yīng)考慮患者的個體情況如病毒載量、免疫功能、合并感染或疾病、妊娠狀況等之外，臨床醫(yī)生還需參考暴露源當(dāng)?shù)氐牟《灸退幈O(jiān)測數(shù)據(jù)。診斷后快速啟動ART時，在患者體內(nèi)病毒株的耐藥情況尚不清楚的情況下，治療初期可選用病毒耐藥屏障高的藥物（如整合酶抑制劑）以減少ART失敗的風(fēng)險，后期再根據(jù)患者病情等因素調(diào)整用藥。阿巴卡韋有可能導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，在獲得患者HLA-B*5701等位基因型檢測結(jié)果前不應(yīng)使用，不適用于快速啟動ART。在某些國家，HIV對非核苷類藥物的治療前耐藥率≥10%[4]。我國2015年對全國5 627例尚未啟動ART的HIV感染者的調(diào)查顯示，我國HIV對非核苷類藥物的總體傳播性耐藥率約為1.6%[5]，局部地區(qū)HIV的治療前耐藥率相對較高[6-7]，可能與當(dāng)?shù)谹RT藥物使用時間較長以及HIV的變異等因素有關(guān)。在HIV治療前耐藥率高的地區(qū)，不推薦快速啟動ART時使用非核苷類藥物。對HIV治療前耐藥基因型進(jìn)行檢測不僅有益于患者個體化治療，也有利于該地區(qū)一線治療方案的調(diào)整和快速啟動ART方案的制定。

對HIV感染者的隨訪應(yīng)包括如下內(nèi)容：病毒抑制情況、免疫狀況、依從性教育、所用ART藥物常見不良反應(yīng)的監(jiān)測、合并用藥情況、其他不適主訴，以及機會性感染、性傳播疾病的篩查和預(yù)防等。對女性患者還可開展宮頸癌篩查。若患者病毒抑制情況不佳，應(yīng)積極查找原因，如是否是依從性（包括服藥次數(shù)、是否與食物同服等服藥方法）、藥物相互作用或病毒耐藥所致，必要時進(jìn)行血藥濃度檢測。若患者病毒抑制情況良好，則在條件允許下可考慮為患者換用毒副作用小、用藥方便的ART方案，具體調(diào)整用藥方法可參考《人類免疫缺陷病毒/艾滋病抗病毒治療換藥策略專家共識》[8]。

4 其他

HIV感染者處于長期慢性炎癥狀態(tài)，罹患各種非傳染性慢性疾病的風(fēng)險提高。臨床醫(yī)生應(yīng)告知患者這些信息，提醒其關(guān)注各種慢性疾病，同時按照慢病管理的模式來管理HIV感染者。若需合并使用其他藥物治療時，應(yīng)注意藥物間的相互作用。

5 結(jié)語

HIV感染者的病理、生理狀態(tài)有特殊性，這決定了對他們的醫(yī)療服務(wù)也有特殊性。對HIV感染者進(jìn)行全程管理、綜合服務(wù)，不僅可提高對HIV感染者的醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量，而且能很好地適應(yīng)當(dāng)前和未來HIV感染管理的需求，是改善HIV感染者生存質(zhì)量、控制HIV感染傳播的關(guān)鍵。

參考文獻(xiàn)

[1] Joint United Nations Programme on HIV/AIDS. Global HIV& AIDS statistics - 2019 fact sheet [EB/OL]. [2020-01-01]. https：//www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.

[2] 呂繁， 陳方方. 艾滋病疫情估計及結(jié)果解讀要點[J]. 中華流行病學(xué)雜志， 2019， 40（10）： 1191-1196.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會艾滋病丙型肝炎學(xué)組， 中國疾病預(yù)防控制中心. 中國艾滋病診療指南（2018年版）[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2018， 57（12）： 867-884.

[4] World Health Organization. HIV drug resistance report 2019[EB/OL]. [2020-01-01]. https：//apps.who.int/iris/bitstream/ handle/10665/325891/WHO-CDS-HIV-19.21-eng.pdf？ua=1.

[5] Zhao S， Feng Y， Hu J， et al. Prevalence of transmitted HIV drug resistance in antiretroviral treatment na？ve newly diagnosed individuals in China [J/OL]. Sci Rep， 2018， 8（1）： 12273 [2020-01-01]. doi： 10.1038/s41598-018-29202-2.

[6] Xuan Q， Liang S， Qin W， et al. High prevalence of HIV-1 transmitted drug resistance among therapy-na？ve Burmese entering travelers at Dehong ports in Yunnan， China [J/OL]. BMC Infect Dis， 2018， 18（1）： 211 [2020-01-01]. doi： 10.1186/ s12879-018-3130-9.

[7] Wang Z， Zhang M， Zhang R， et al. Diversity of HIV-1 genotypes and high prevalence of pretreatment drug resistance in newly diagnosed HIV-infected patients in Shanghai， China[J/OL]. BMC Infect Dis， 2019， 19（1）： 313 [2020-01-01]. doi： 10.1186/s12879-019-3927-1.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會熱帶病與寄生蟲學(xué)分會艾滋病學(xué)組. 人類免疫缺陷病毒/艾滋病抗病毒治療換藥策略專家共識[J]. 中華傳染病雜志， 2019， 37（7）： 397-402.