磷酸肌酸鈉聯合神經節苷脂治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床療效

易爽，余波，龐侯旭

(1.三六三醫院兒科，四川 成都 610041；2.達州區人民醫院兒科，四川 達州 635000)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy of newborn，HIE)是臨床較為常見的一種疾病[1]。病情重、病死率高，嚴重者可伴有嚴重不良后遺癥如智力障礙、癲癇、腦性癱瘓等，是導致兒童神經系統傷殘的常見原因之一。HIE患兒血氣分析指標均伴有不同程度異常，釋放大量血清炎癥因子，且炎癥因子的釋放水平與患兒病情密切相關，其改善情況在評估HIE患兒療效上具有重要作用[2-3]。神經節苷脂是臨床上治療神經損傷的一種新型藥物，在改善腦神經功能上效果較顯著。磷酸肌酸鈉(creatine phosphate sodium，CP)則是人體自有的內源性活性物質，可促進細胞能量代謝及微循環，有效減少缺血再灌注的氧自由基生成[4]。本研究擬分析CP聯合神經節苷脂治療對HIE的臨床療效及其對患者血清炎性因子、血氣指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集達州區人民醫院2015年4月至2020年4月收治的274例經CT或MRI確診的HIE患兒臨床資料。根據不同的藥物治療方法分為對照組(n=130)和研究組(n=144)。對照組中，男性81例，女性49例；胎齡37～41周，平均(37.41±1.64)周。研究組中，男性90例，女性54例；胎齡37～42周，平均(38.44±2.14)周。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)均符合HIE的診斷標準[5]，且均為足月兒，入院年齡<1 d；(2)臨床資料無缺損或丟失；(3)未合并其他惡性疾病；(4)入院前未接受任何治療。排除標準：(1)合并先天性神經系統感染患兒；(2)合并凝血功能障礙；(3)合并血液、免疫系統障礙；(4)合并腦萎縮、先天性畸形等疾病。

1.2 方法

兩組患者均給予糾正酸中毒、維持電解質平衡、降低顱內壓等常規綜合治療。對照組在此基礎上給予神經節苷脂(北京賽升藥業股份有限公司)治療20 mg/d，7 d為1個療程。研究組則在對照組的基礎上加用磷酸肌酸鈉(吉林英聯生物制藥股份有限公司)，每次0.5 g，1次/d，在30～45 min內靜脈滴注，7 d為1個療程。兩組均治療兩個療程。

1.3 觀察指標

(1)比較兩組患兒臨床療效。顯效：患者癥狀完全消失，體征恢復，驚厥消失；有效：癥狀改善明顯，體征改善明顯；無效：臨床癥狀、體征無改善或加重，患兒死亡[6]。總有效率=(治愈+顯效+有效)/ 總例數×100%。(2)比較兩組患兒治療后反射、肌張力等臨床表現的恢復時間。(3)比較兩組患兒治療前后炎性因子水平變化情況，炎性因子指標包括白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、IL-6、超敏 C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)，上述炎性因子均采用酶聯免疫吸附測定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測，試劑盒由上海萊爾生物科技公司提供。(4)比較兩組患兒治療前后血氣分析指標變化情況。包括 pH值、動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)和動脈血氧飽和度(oxygen saturation，SaO2)，采用丹麥雷度血氣分析儀檢測。(5)采用新生兒神經行為(neonatal behavioral neurological assessment，NABA)評分標準評估兩組患兒神經功能情況。NABA評分：包括行為能力、主被動肌張力、一般評估及原始反射5個方面，共計20項，每項計2分，共40分，≥35分為正常。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 臨床療效

治療后，對照組總有效率為73.08%，低于研究組的90.28%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒臨床比較[n(%)]

2.2 兩組治療后臨床表現恢復時間比較

治療后，研究組患兒原始反射、肌張力、意識、可吸吮、眼部運動功能恢復時間及呼吸衰竭的糾正時間均較對照組明顯縮短(P<0.001)。見表2。

表2 兩組患兒治療后臨床表現恢復時間比較

2.3 兩組炎癥因子水平比較

治療后，兩組患兒血清IL-8、IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均較治療前降低，且研究組下降幅度比對照組更顯著(P<0.001)。見表3。

表3 兩組患者兒治療前后炎癥因子水平比較

2.4 兩組血氣分析指標變化情況比較

治療后，兩組患兒pH值、PaO2、SaO2水平均較治療前升高，PaCO2水平較治療前降低，且研究組指標變化均優于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒治療前后血氣分析指標變化情況比較

2.5 兩組患兒治療前后NABA評分比較

治療后，兩組NABA評分均較治療前增高，且研究組治療后3 d、7 d、14 d的NABA評分均高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患兒治療前后NABA評分比較分)

3 討論

臨床約80%的HIE是由圍產期窒息引起，中、重度窒息及宮內窒息分別占50%、40%[7]。HIE的死亡和傷殘率為10%～30%，可導致患兒出現癲癇、痙攣抽搐等臨床癥狀，給家庭和社會帶來一定的壓力。導致HIE及疾病變化的機制較多，包括腦血管自主調節障礙、能量代謝障礙等，進而導致神經細胞凋亡、細胞內鈣超載；腦細胞氧化功能異常，電解質失衡，出現腦水腫；腦血管通透性增加，血漿流失、水腫產生，血管受到壓迫，血液供應受阻，缺血加重，嚴重者可造成顱內出血[8-9]。除維持患兒顱內壓、通氣功能正常等外，通過選擇合適的藥物治療以促進腦部神經細胞生長和修復、抑制腦細胞凋亡及清除氧自由基等，可有效改善HIE患者的預后[10]。

神經節苷脂是含唾液酸的鞘糖脂，神經系統中含量最為豐富[11]，在HIE中可抑制細胞內鈣的超載及缺血缺氧下CO的合成增加，保護腦組織、減輕腦水腫，尤其是可加速損傷神經組織的再生修復，促進損傷后的神經元再生、改善神經傳導[12]。對于HIE患兒出現的神經元損傷，及時給予其針對性的有效治療，可較高效地降低致殘率，一定程度上避免了部分神經后遺癥的發生及發展。且外源性的神經節苷脂可通過血腦屏障，調控細胞生長和分化、增強病灶區供血、減少細胞凋亡，緩解HIE患兒的病情并改善預后[13]。CP是肌酸和磷酸組成的化合物，多存在于肌肉和其他類如腦、神經細胞等興奮性組織，在細胞代謝中充當最主要、直接的供能物質，可保護機體免受氧自由基的損害，對因疾病或理化因素造成的細胞損傷提供一定的保護和修復[14-15]。本研究顯示CP聯合神經節苷脂治療HIE，總有效率達95%，顯著優于神經節苷脂單獨治療HIE，與Massaro等[16]研究基本一致。

Haghighatdoost等[17]指出，IL-8、IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎癥因子指標水平變化情況與HIE患兒病情密切相關。hs-CRP屬于一種免疫調節蛋白，在缺氧、感染后會急劇上升；TNF-α由單核-巨噬細胞系統產生及分泌，多存在于神經元中，當大腦出現缺血、缺氧，其水平亦會上升[18]。本研究顯示，上述炎癥因子水平在腦損傷后其血清濃度水平均明顯上升，提示這些炎癥因子在HIE發病中可能具有重要作用。本研究還發現，應用CP聯合神經節苷脂治療后，患兒pH值、PaO2和SaO2水平升高，與果崇慧等[19]研究相符，且CP聯合神經節苷脂治療組的PaCO2水平降低程度優于單獨采用神經節苷脂治療的HIE患兒，提示CP聯合神經節苷脂治療改善HIE血氣指標效果更佳。同時，對比兩組治療3、7、14 d后的NABA評分與HIE患兒原始反射、肌張力等臨床癥狀恢復時間均顯示，CP聯合神經節苷脂治療HIE療效更為突出。

綜上所述，采用CP聯合神經節苷脂治療HIE可提高其臨床療效，改善血氣分析指標，降低炎癥因子水平，提高NABA評分，值得臨床借鑒使用。