酮康唑藥劑學研究進展

◎馬春娟 ﹡ 邢文善 路芳

酮康唑（Ketoconazole，KCZ），化學名稱為（±）順-1-乙酰基-4[4-[[2-（2，4- 二氯苯基）-2-（1-咪唑-1-甲基）-1，3-二氧戊-4-環基]甲氧基]苯基]哌嗪，圖1 為其結構式。

圖1 酮康唑的化學結構式

酮康唑為類白色的結晶性粉末，無臭。易溶于三氯甲烷，溶解于甲醇，微溶于乙醇中，幾乎不溶于水。酮康唑是70 年代末由比利時Janssen 制藥公司人工合成的第三代咪唑類廣譜抗真菌藥，適用于白色念球菌、新型隱球菌、孢子絲菌等引起的深部真菌疾病。酮康唑的作用機制是抑制真菌細胞膜麥角甾醇的生物合成，從而影響細胞膜通透性，抑制生長。在臨床應用上，主要治療各種不同類型的皮膚真菌病、陰道念球菌病，還可用于治療和預防全身真菌感染和胃腸道真菌感染。

一、酮康唑制劑現狀

《中國藥典》2015 年版收錄酮康唑制劑有三種，包括酮康唑乳膏、酮康唑洗劑和復方酮康唑乳膏。酮康唑屬于生物藥劑學分類系統的Ⅱ類藥物，具有低溶解性、高通透性，通常被制備成口服膠囊劑、片劑外用膏劑等劑型。在應用過程中發現制劑經口服后常常出現惡心、嘔吐、腹痛等癥狀，還會引起肝、腎損傷損害，激素抑制作用等不良反應。酮康唑外用膏劑常因氧化而顯紅色，從而存在一定的穩定性問題，常添加有色染料來掩蓋。

2015 年6 月25 日國家食品藥品監督管理總局發布通知：酮康唑口服制劑因存在嚴重肝毒性不良反應，即日起停止生產銷售使用，撤銷藥品批準文號；已上市的酮康唑口服制劑由生產企業于7 月30 日前召回。在這樣的背景下，進一步對酮康唑進行藥劑學研究、開發減毒增效且穩定的酮康唑新制劑十分有意義。

二、酮康唑制劑研究進展

1. 固體脂質納米粒。固體脂質納米粒（SLN）是一種新型納米粒子給藥系統，通常粒徑范圍在10～1000nm 之間，利用固態天然、合成類脂作為載體將藥物包裹或分散于類脂核中，常溫時是固態，SLN 可有效的提高藥物穩定性，解決藥物不易溶于水的問題。因SLN 既具有脂質體及乳劑的優點，又能緩慢釋放、降低毒性，且比較適合大批量生產而備受關注。姜越等采用微乳法制備酮康唑SLN，確定最佳處方為單硬脂酸甘油酯用量0.5g，吐溫-80：甘油用量比為2g：1.3g，酮康唑用量0.04g。按照此制備工藝制得的酮康唑SLN 穩定，方法可行。李雪等采用界面縮聚法制備了酮康唑-聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒，其最佳處方為酮康唑與P-188 量的比值為1：4，酮康唑 與Dextran70 為1：4，藥 物 量（mg）α-BCA（μL）量比值為1：5，pH 值為1.0，包封率平均值為78.85%，平均粒徑為68.7nm，Zeta 電位為32.76mV。一系列實驗結果表明，利用界面縮聚法制得的酮康唑-聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒，制備工藝簡單可行，對藥物具有經皮滲透作用，對皮膚無刺激性，對白色念球菌感染的皮膚有較好的治療效果。

2.聚合物膠束。聚合物膠束（PMs）是由兩親性嵌段聚合物在一定條件下自組裝形成的一種熱力學穩定的膠體體系，呈核-殼結構。其中親水片段構成膠束的外殼，用于功能化修飾，疏水片段構成膠束的內核，用于包載難溶性藥物。朱賀等采用薄膜- 水化法制備酮康唑聚合物膠束（KCZ-PMs），分別考察工藝參數后得到最佳工藝，當酮康唑用量為10mg 時，需要甲醇5ml、F127：F68 的配比為3：2、旋蒸轉速設置為40r/min、旋蒸溫度設置為40℃、旋蒸60min 得到穩定的酮康唑聚合物膠束。按照上述處方工藝制備3 組KCZ-PMs，測定包封率結果顯示平均包封率分別為86.36%，85.24%，84.35%，RSD 為1.27%。表明按照此處方工藝采用薄膜-水化法制備KCZ-PMs 穩定，可行。

3.β-環糊精及其衍生物包合物。利用環糊精（β-CD）可以對各種化合物分子進行包合，以此改變被包合物質的理化性質，增加被包合物對光、熱、氧的穩定性。朱美紅等采用L（9）34 正交實驗法優選出β-環糊精包合酮康唑的最佳工藝為：包合溫度50℃，超聲時間40min，β 環糊精與酮康唑的比例為5：1。采用超聲法制備酮康唑β-環糊精包合物具有時間短、設備少、工藝簡單等優點，該工藝方法簡便，適宜于醫院開展。

4.醇質體凝膠劑。醇質體是一種新型的優良局部給藥載體，因其泡囊結構具有較強的柔性，能通過變形穿過皮膚組織的間隙，提高藥物的皮膚滲透性能。醇質體比脂質體的皮膚局部組織靶向性更為優良，可以將更多的藥物攜帶進入皮膚并濃集于在皮膚局部病變部位，從而有效避免了不必要的藥物吸收所引發的毒副作用。吳櫻，王敏芳等采用乙醇注入法制備醇質體，用研和法制備凝膠劑。制備得到的酮康唑醇質體凝膠劑外觀均勻細膩、稠度適中、涂展性好，呈略顯淡黃色半固體狀。該方法制備得到的酮康唑醇質體能更高效地攜帶藥物進入皮膚，形成含量更高的藥物貯庫，持久發揮局部藥效。

三、酮康唑納米晶體的研究

納米晶體技術能夠有效的提高難溶性藥物溶解度，根據Noyes-Whitney 方程和Freundlich-Ostwald 方程可知，通過降低藥物粒徑至納米級別，可以明顯提高藥物的溶出速率和飽和溶解度，進而提高藥物的生物利用度，降低其毒副作用，減少用藥劑量。戎欣玉等選取結晶型的酮康唑原料藥物，采用高壓均質法制備納米混懸液，再經噴霧干燥得粒徑較小且粒度分布較窄的酮康唑藥物粉末。通過考察穩定劑種類及濃度、酮康唑濃度、高壓均質機運行壓力以及均質化循環次數對粒徑和多分散指數的影響，得出最佳優化制備工藝，優化條件下制得的酮康唑納米晶平均粒徑為120nm，而且研磨前后藥物的晶態及化學結構沒有明顯變化；與原料藥相比，納米晶的溶解度、溶出速率、溶出總量均有了顯著地提高，能夠起到改善吸收，減少用藥量，降低肝毒性的作用；也可作為中間體，用于外用制劑等其他制劑的開發。

結語：隨著藥劑學新技術、新型輔料的開發與研究，為酮康唑的緩控釋制劑工藝、經皮給藥工藝和制劑質量控制奠定了相關的技術基礎。現代藥劑學技術方法用于發掘已有藥物資源的新潛力、增效減毒以及提高生物利用度等方面效果顯著。但是研究主要停留在實驗室階段，對實驗研究文獻進行歸納整理，以供把實驗室技術盡早轉化為工業化生產技術，具有重要的臨床意義和經濟意義。