影響肝門部膽管癌術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的因素

曹 迪 李先亮 張 薈 賀 強(qiáng)*

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院肝膽胰脾外科 北京市器官移植中心，北京 100020；2.河北燕達(dá)醫(yī)院普通外科，河北廊坊 065201)

肝門部膽管癌是膽道腫瘤中最多見又最難處理的膽管與肝臟結(jié)合部的腫瘤。因?yàn)槠浣馄饰恢锰厥狻⒁浊址钢車M織結(jié)構(gòu)，根治性手術(shù)切除率不高，多種因素導(dǎo)致其預(yù)后較差。現(xiàn)針對(duì)肝門部膽管癌患者進(jìn)行分析，探討多種因素對(duì)其遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2011年1月至2017年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院肝膽外科診治的49例肝門部膽管癌患者為研究對(duì)象，其中男性患者25 例，女性患者24 例，年齡45～90歲，平均年齡(67.6±10)歲。主訴為無痛性黃疸37例，消化系統(tǒng)癥狀(厭食、反酸等)12例。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前臨床診斷考慮為肝門部膽管癌；②北京朝陽醫(yī)院行手術(shù)治療[根治性手術(shù)(R0切除)或姑息性手術(shù)(R1切除)]；③術(shù)后病理證實(shí)為肝門部膽管癌；④所有治療策略均得到患者或家屬的同意，未涉及倫理問題。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前有嚴(yán)重心、腦血管或內(nèi)分泌、代謝性疾病；②術(shù)前影像學(xué)評(píng)估無法行手術(shù)治療。

1.3 術(shù)前檢查

患者術(shù)前行實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)、凝血功能、肝功能及生化指標(biāo)，如總膽紅素(total bilirubin, TB)、直接膽紅素(direct bilirubin, DB)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)等；腫瘤標(biāo)志物為癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)等；影像學(xué)檢查包括腹部增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)或腹部磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)。

1.4 手術(shù)方案

根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查、術(shù)前影像學(xué)檢查及術(shù)中冰凍病理結(jié)果、患者手術(shù)耐受能力，確定最終手術(shù)切除范圍及方案；具體包括：Ⅰ、Ⅱ型計(jì)劃行標(biāo)準(zhǔn)肝門部膽管癌根治+膽腸吻合術(shù)；Ⅲ型患者計(jì)劃行擴(kuò)大肝門部膽管癌根治(聯(lián)合半肝切除)+膽腸吻合術(shù)；Ⅳ型計(jì)劃行姑息性腫物切除+膽腸吻合術(shù)。

1.5 隨訪觀察

患者術(shù)后均采用門診復(fù)查、電話隨訪等方式給予回訪。隨訪時(shí)間自手術(shù)日至死亡或最近一次隨訪，隨訪截止日期為2017年12月，隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、生化指標(biāo)及腹部CT、MRI檢查等。

1.6 觀察指標(biāo)

(1)臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果；(2)治療方案及病理學(xué)檢查結(jié)果；(3)圍術(shù)期合并癥發(fā)生情況；(4)隨訪和生存情況；(5)預(yù)后因素分析：性別、年齡、術(shù)前最高TB、術(shù)前是否行經(jīng)皮肝穿刺膽管引流(percutaneous transhepatic cholangic drainage，PTCD)、術(shù)前AST、ALT、CA19-9、Bismuth-Corlette分型、術(shù)中一般資料(手術(shù)時(shí)間、出血量、是否輸血)、病理情況(切緣情況、分化程度、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、神經(jīng)侵犯)及術(shù)后有無化療等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存率比較采用Log-Rank檢驗(yàn)。多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍術(shù)期情況

本組49例患者均順利出院，圍術(shù)期無死亡患者；5例患者圍術(shù)期出現(xiàn)合并癥，發(fā)生率10%；其中發(fā)生膽漏3例，發(fā)生率6.1%；消化道出血、腹腔感染各1例。

2.2 隨訪結(jié)果

截至2017年12月，49例患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間為l～83個(gè)月。隨訪期內(nèi)，29例患者死亡，其中19例死于腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或腫瘤進(jìn)展，2例死于消化道出血，2例死于肺部感染，1例死于膽管炎致敗血癥，5例具體死亡原因不明。49例患者中位生存時(shí)間為29個(gè)月，術(shù)后1、3、5年生存率分別為87.3%、30.8%、6.2%，生存曲線詳見圖1。

圖1 肝門部膽管癌患者總體生存曲線

2.3 影響肝門部膽管癌預(yù)后的單因素分析

將患者的術(shù)前資料(性別、年齡、術(shù)前TB、AST、ALT、CA19-9、Bismuth-Corlette以及術(shù)前是否行PTCD)，術(shù)中情況(手術(shù)時(shí)間、出血量、是否輸血)，病理情況(切緣情況、分化程度、腫瘤最大直徑、血管侵犯、神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，術(shù)后情況(有無化療等)共18項(xiàng)臨床資料納入單因素分析，經(jīng)Log-Rank檢驗(yàn)可知：術(shù)前是否行PTCD、病理分化程度、腫瘤大小、神經(jīng)侵犯是可能影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，詳見表1。

表1 影響肝門部膽管癌預(yù)后的單因素分析

續(xù)表1

OS： overall survival;TB: total bilirubin;PTCD: percutaneous transhepatic cholangic drainage;CA19-9: carbohydrate antigen 19-9;AST: aspartate aminotransferase;ALT: alanine aminotransferase.

2.4 影響肝門部膽管癌預(yù)后的多因素分析

將患者神經(jīng)侵犯、病理分化程度、腫瘤大小、術(shù)前是否行PTCD等4項(xiàng)影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：有無神經(jīng)侵犯和病理分化程度是影響行手術(shù)切除的肝門部膽管癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，詳見表2。

表2 影響肝門部膽管癌行手術(shù)切除的患者預(yù)后的多因素分析

PTCD: percutaneous transhepatic cholangic drainage.

3 討論

肝門部膽管癌是指發(fā)生于左、右肝管以及肝總管的惡性腫瘤，約占膽管惡性腫瘤的40%～60%，也稱為高位膽管癌、近端膽管癌或Klatskin腫瘤[1-2]，是膽道腫瘤中最多見又最難處理的膽管與肝臟結(jié)合部的腫瘤。其解剖位置特殊、周圍結(jié)構(gòu)復(fù)雜，并且因其浸潤性生長的特性易侵犯肝動(dòng)脈及門靜脈。

目前手術(shù)切除是治療肝門部膽管癌的首選治療方法[1]，其手術(shù)方式的選擇主要取決于癌腫局部浸潤范圍及Bismuth分型。因?yàn)槠涮厥獾慕馄赎P(guān)系及生物學(xué)特征，根治性手術(shù)切除率不高[3-4]且預(yù)后較差，總體5年存活率<40%[5]。2017年，隋鑫磊等[6]報(bào)道了湘雅醫(yī)院296例肝門部膽管癌患者的中位生存期為10個(gè)月，1、3、5年生存率為47.1%、20.2%和9.5%；王孟龍等[7]報(bào)道其中心肝門部膽管癌患者術(shù)后中位生存期為16個(gè)月；Sharma等[8]報(bào)道Mayo醫(yī)院肝門部膽管癌患者中位生存期為7個(gè)月，1年和5年生存率分別為41%和10.4%，與本組患者資料基本一致。重要的預(yù)后危險(xiǎn)因素會(huì)影響術(shù)后的整體治療方案，因此值得進(jìn)一步探討。

本組資料提示，腫瘤分化程度是影響肝門部膽管癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這個(gè)研究因素得到很多中心的數(shù)據(jù)支持，是一個(gè)值得重視的因素，但是在目前腫瘤治療中，單純的分化程度，并不會(huì)很好的指導(dǎo)術(shù)后整體綜合治療選擇。腫瘤分化程度[9]反映了腫瘤的生物學(xué)特性，也反映了腫瘤生長、增生的狀況，分化程度低的腫瘤細(xì)胞更容易侵犯周圍的脈管和組織，轉(zhuǎn)移更早，因此預(yù)后更差。徐力善等[10]提出膽管癌分化程度越差，浸潤及轉(zhuǎn)移的特征越明顯，與臨床遠(yuǎn)期療效的觀察結(jié)果相吻合。Matsuo等[11]曾研究120例肝門部膽管癌R0術(shù)后患者預(yù)后情況，其中高分化患者遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于中低分化患者，是獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，與本組研究結(jié)果相同。

筆者的研究顯示，神經(jīng)侵犯是影響患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，神經(jīng)侵犯的患者預(yù)后明顯更差。通過神經(jīng)周圍侵犯和轉(zhuǎn)移是膽管癌的一種重要病理特征[12]，指腫瘤細(xì)胞包繞神經(jīng)纖維，并進(jìn)入神經(jīng)束膜內(nèi)，沿其擴(kuò)展、局部浸潤的轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。肝門部脈管結(jié)構(gòu)緊密，腫瘤非常容易侵犯動(dòng)靜脈，因此會(huì)早期出現(xiàn)神經(jīng)侵犯情況。但是目前，神經(jīng)侵犯尚未被廣泛認(rèn)可為腫瘤的轉(zhuǎn)移途徑，因此該因素對(duì)預(yù)后的影響值得進(jìn)一步探討。有研究[13]顯示，神經(jīng)浸潤發(fā)生的頻率與腫瘤浸潤的深度呈明顯的相關(guān)性。Beal等[14]報(bào)道其所在醫(yī)療中心治療225例患者的經(jīng)驗(yàn)，得出與本中心相同的結(jié)論，并提出神經(jīng)侵犯的患者更容易出現(xiàn)腫瘤的轉(zhuǎn)移以及術(shù)后復(fù)發(fā)。鄭秀海等[15]的生物試驗(yàn)結(jié)果提示，膽管癌腫瘤細(xì)胞對(duì)神經(jīng)纖維有親嗜性。肝十二指腸韌帶內(nèi)有恒定的粗大神經(jīng)分布，腫瘤侵犯神經(jīng)主要發(fā)生在膽管與肝動(dòng)脈間的神經(jīng)叢，因此肝門部膽管癌根治術(shù)中，對(duì)肝十二指腸韌帶及一、二級(jí)膽管所在的Glisson鞘“骨骼化”時(shí)，要求仔細(xì)剝除膽管與肝動(dòng)脈和門靜脈間的神經(jīng)纖維組織。這也是對(duì)手術(shù)醫(yī)生提出的值得重視的關(guān)鍵點(diǎn)。

綜上所述，肝門部膽管癌患者的整體預(yù)后較差，分化程度低、神經(jīng)侵犯是患者術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。外科醫(yī)生應(yīng)更加徹底地骨骼化肝十二指腸韌帶，術(shù)后針對(duì)這類患者的局部和整體的相關(guān)治療也需要積極考慮。