糖皮質激素在新型冠狀病毒肺炎重型患者治療中的臨床研究

李新剛 徐艷利 王 琳 周 洋 楊 莉 譚大偉 陳志海 宋 蕊*

(1.首都醫科大學附屬北京地壇醫院感染性疾病診療中心, 北京 100015; 2.首都醫科大學附屬北京地壇醫院內分泌科, 北京 100015)

2019年12月，湖北武漢出現了新型冠狀病毒肺炎(以下簡稱新冠肺炎，COVID-19)病例[1]；2020年1月12日該新型冠狀病毒被世界衛生組織(World Health Organization,WHO)命名為“2019新型冠狀病毒(2019 nCoV)”[2]。截至2020年4月14日，中國境內累計確診83 697例，死亡3 351例，病死率約4%，國外累計確診1 855 432例，死亡117 007例，病死率6%，比其他冠狀病毒感染報告的低，包括嚴重急性呼吸綜合征(病死率約為11%)和中東呼吸綜合征(病死率約為30%)[3]。糖皮質激素在新型冠狀病毒肺炎中的使用存在一定爭議，WHO 制定的2019新型冠狀病毒肺炎指南[4]建議除非特殊原因，否則請勿在臨床試驗之外常規給予全身性皮質類固醇激素治療病毒性肺炎或急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)。首都醫科大學附屬北京地壇醫院感染性疾病診療中心1月20日開始收治新型冠狀病毒肺炎患者以來,截至2月20日累計收治重型13例，根據國家衛生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[5]及《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案(試行第二版)》[6]制定了詳細的治療方案，并在3例重型患者中嘗試應用了糖皮質激素治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源

2020年1月20日至2020年2月20日在首都醫科大學附屬北京地壇醫院感染性疾病診療中心住院應用糖皮質激素(glucocorticoid，GC)治療的新冠肺炎重型患者3例(GC組)，同時選取同期住院的應用常規治療的3例新冠肺炎重型患者(對照組)，新冠肺炎重型病例的診斷符合國家衛生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[5]診斷標準，6例重型患者均由普通型進展而來。

1.2 治療方法

兩組患者均接受了吸氧、抗病毒(洛匹那韋/利托那韋片)及抗生素治療等常規治療，GC組同時接受了糖皮質激素治療，糖皮質激素的使用方案參照國家衛生健康委頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[5]及《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案(試行第二版)》[6]，具體方案如下：甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg qd×3 d，繼而甲潑尼龍琥珀酸鈉20 mg qd×3 d。糖皮質激素使用時機選在重型病程的第1天。

1.3 臨床資料及治療前后指標

收集兩組新冠肺炎患者進展到重型時的基線人口統計學、實驗室指標及臨床特征。觀察兩組患者在重型治療前及治療后第4、7、14天的體溫、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、氧合指數(oxygenation index,OI)的變化情況及兩組典型病例第1、7、14天的肺部影像學資料。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的基線人口統計學及臨床特征

兩組患者均為男性，在年齡、體溫、發病到診斷重型時的天數等方面差異均無統計學意義,詳見表1。

表1 患者基線人口統計學和臨床特征

GC: glucocorticoid;RR: respiratory rate;CT: computed tomography.

2.2 兩組患者治療前的實驗室檢查

兩組重型患者治療前的白細胞總數、淋巴細胞計數及百分比、C反應蛋白等差異均無統計學意義。詳見表2 。

表2 兩組患者試驗室檢查結果

ItemGC group(n=3)Control group (n=3)PWBC/(×109·L-1)6.57±3.616.39±3.380.94NE/(×109·lL-1)5.62±3.665.31±3.290.89NE/%82.43±8.7679.27±9.890.63LY/(×109·L-1)0.79±0.310.96±0.380.49LY/%14.59±7.6417.94±7.760.52PLT/(×109·L-1)154.13±45.59189.54±59.970.37CRP/(mg·L-1)101.90±51.9072.47±42.880.35Cr/(μmol·L)80.47±18.0569.40±14.310.78ALT/(U·L-1)69.43±75.5958.87±48.970.27GLU/(mmol·L-1)7.20±2.917.75±2.880.29CK/(U·L-1)401.23±430.55212.26±182.040.82

GC: glucocorticoid;WBC: white blood cell;NE: neutrophil;LY: lymphocyle;PLT: platelet；CRP: C-reactive protein；Cr: creatinine;ALT: alanine aminotransferase；GLU: glucose；CK: creatine kinase.

2.3 兩組新冠肺炎重型患者的治療效果

與對照組相比，GC治療組患者體溫及氧合指數恢復正常(大于300 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)、肺部影像學及臨床癥狀好轉的時間均提前，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。且GC治療組新冠病毒核酸轉陰及住院時間無落后，兩組住院天數差異無統計學意義。詳見表3。

表3 兩組患者的治療效果比較

Item GC group (n=3)Control group(n=3)PTime from severe to normal/d T2.7±1.26.3±0.60.007 CRP5.3±1.513.0±5.30.073 OI(>300 mmHg△)4.6±2.110.6±3.10.048Oxygen supporta/d12.1±0.821.7±5.70.044Time to clinical improvementa/d 2.3±0.57.3±0.60.001Absorption of lung CTa/d4.3±1.57.6±1.20.039Negative for SARS-CoV2 RNAb/d18.0±2.016.6±4.10.630Hospital staya/d30.0±11.327.7±0.60.730

Δ1 mmHg=0.133 kPa;a: The days of oxygen support,clinical improvement,absorption of lung CT and hospital stay were from diagnosis of severe.b: The days of nucleic acid turning negative were from onset.T: temperature;CRP: C-reactive protein;OI: oxygenation index;GC: glucocorticoid;CT: computed tomography.

2.4 兩組患者治療前后體溫、C反應蛋白、氧合指數的變化

在重型病程中的第4天、第7天，兩組患者的體溫、C反應蛋白及氧合指數差異均有統計學意義，GC治療組的體溫、C反應蛋白及氧合指數恢復均早于對照組。

圖1 兩組患者體溫、C-反應蛋白、氧合指數變化

2.5 兩組典型病例肺部影像學變化

GC組病例在糖皮質激素治療后第7天雙肺病變明顯吸收，第14天病變基本完全吸收。常規治療組病例在重型病程第7天肺部病變加重，第14天有所吸收。詳見圖2。

圖2 兩組患者肺部影像學的變化

3 討論

隨著COVID-19疫情的全球蔓延，糖皮質激素在危重癥患者的使用再次引起了關注。根據我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[5]，糖皮質激素主要用于重型及危重型患者的治療過程中。本研究中應用糖皮質激素治療的3例病例均為由普通型進展為重型者，筆者在患者進展到重型的24 h內使用了糖皮質激素，治療后患者體溫迅速恢復正常，臨床癥狀緩解，炎性反應指標及氧合指數恢復，肺部病變未再進一步加重，這與李威等[7]報道糖皮質激素治療COVID-19的24 h有效窗口期是相一致的。普通型向重型及危重型進展過程中，病情變化需要臨床醫師細心觀察，通過COVID-19患者的發熱情況、胸部CT表現、缺氧程度、年齡、基礎疾病以及實驗室指標等判定[8]。當然，劑量和療程也很重要，根據我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》推薦，短期內(3～5 d)使用糖皮質激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1，可有效避免不良反應的發生，提示我們在診治COVID-19重型患者時應早期小劑量短療程使用糖皮質激素。糖皮質激素可抑制機體的免疫功能，延緩病毒的清除，但本文報道的3例患者的新冠病毒核酸轉陰并未落后于常規治療組的重型患者。

目前糖皮質激素在病毒性肺炎的應用仍存在一定爭議[9]。一項Cochrane系統綜述提示，糖皮質激素可以降低重癥社區獲得性肺炎患者的病死率[10]。但Baillie等[11]在《柳葉刀》上發表評論，指出目前的臨床證據并不支持使用皮質類固醇治療新冠病毒造成的肺部損傷。糖皮質激素應用于病毒性肺炎理論的根據在于通過降低炎性反應細胞因子減輕組織的損傷作用[12]，減輕肺的滲出、損傷和后期的肺纖維化,從而用于治療ARDS[13-14]。有研究者[15]發現，新冠肺炎重癥患者炎性反應因子，如白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)等顯著增高。王福生等[16]通過遺體微創取樣對1例新冠肺炎患者遺體進行了病理解剖，組織學檢查顯示雙側彌漫性肺泡損傷，伴隨細胞纖維黏液樣滲出物，同時顯示有肺水腫和肺透明膜形成，提示ARDS。但理論和實踐有距離，提示在糖皮質激素的使用上，可能存在著時機和劑量的困惑。在1篇關于糖皮質激素不良反應的回顧性研究中提示，糖皮質激素的治療效果會受到劑量和時間的影響[17]。

從已發表的病例研究來看，陳實等[18]回顧性研究109例COVID-19患者中58例(53.2%)使用小劑量糖皮質激素者均有效控制了肺部病變加重，促進了臨床癥狀的改善，這和筆者報道病例的臨床病程相一致。宋元林等[19]報道201例COVID-19患者中接受甲潑尼龍治療ARDS的患者可降低死亡風險，提示甲潑尼龍可能對發生ARDS的患者有益。周偉等[20]指出根據現有的研究和臨床經驗，盡管總體生存率沒有顯著改善，但低劑量糖皮質激素治療存在潛在益處。

本研究有一定的局限性，病例數不足僅為6例，可能導致研究結果偏差，筆者會繼續總結觀察糖皮質激素在新冠肺炎中的應用，同時期待更多關于新冠肺炎糖皮質激素應用的研究報道，筆者相信，未來有必要進行精心設計的隨機對照試驗獲得循證醫學證據。