溴敵隆中毒伴腦出血1例報道

岳曉艷 金愛春

(首都醫科大學附屬北京潞河醫院急診科，北京 100069)

近年來，溴敵隆(香豆素類殺鼠劑)中毒時有報道，中毒后會引起皮膚黏膜及各臟器出血現象，因病史隱匿，表現多樣，易被誤診、延誤治療，危及生命[1]。現介紹首都醫科大學附屬北京潞河醫院急診科診斷并救治的1例溴敵隆中毒患者如下。

1 病例資料

圖1 小腦出血Fig.1 Cerebellar hemorrhageA： hemorrhage in the posterior margin of the fourth ventricle of the cerebellum; B: cerebellar tonsil hemorrhage.

患者女性，30歲，主因“全身多發瘀斑7 d、嘔血1 d”就診本院急診科。患者7 d前無誘因出現全身多發皮膚瘀斑，伴有血尿，1 d前出現嘔鮮血1次，量約100 mL，伴黑色糊狀便1次，量約200 mL，伴牙齦出血及血尿。入院查體：血壓125/81 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率85次/min，神志清楚，結膜蒼白，全身多發瘀斑，雙下肢為著，心律齊，雙肺呼吸音清，未及明顯干濕性啰音，腹軟，無壓痛，雙下肢無水腫。完善檢查：血常規：白細胞8.79×109/L,紅細胞 2.35×1012/L,血紅蛋白68 g/L,血小板342×109/L；凝血功能：活化部分凝血活酶時間140.7 s,凝血酶原時間、凝血酶原國際標準化比值因結果值太高而檢測失?。荒虺Ｒ帲?肉眼洗肉水樣尿)尿潛血 2+，紅細胞1 893 μL；考慮診斷：凝血功能異常原因待查、失血性貧血、消化道出血、皮膚瘀斑、血尿，立即予絕對臥床、禁食水、抑制胃酸、止血及維生素K1(vitamin K1,Vit K1)20 mg等治療。救治過程中，患者逐漸出現頭暈癥狀，無頭痛、言語不利、肢體活動障礙等，查體：格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale,GCS)15分，雙側眼震陽性，頸抵抗陰性，肢體肌力、肌張力正常，雙側病理征陰性，頭部電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)檢查提示小腦出血(圖1)。在反復多次追問病史及安撫患者的情況下，患者補充病史“8 d前曾食用不潔路邊攤烤肉串約250 g，食用當天無不適”，否認自服或他人投放毒物史，立即予送檢毒物檢測，結果回報血液溴敵隆濃度240 ng/mL。患者小腦出血考慮與其病史長，凝血功能嚴重異常相關。與患者共同進食不潔路邊攤烤肉串者另有7名成年男性與1名2歲幼女，具體進食量不詳，其中幼女可見明顯眶周瘀斑，余否認不適，均拒絕進行毒物檢測等檢查。

故診斷：溴敵隆中毒、小腦出血、消化道出血、皮膚瘀斑、血尿、牙齦出血。調整治療方案：絕對臥床，暫禁食水，Vit K1 10～20 mg/d入壺，并每間隔6 h復查凝血，根據監測結果調整Vit K1劑量，同時抑制胃酸、止血、補液等，2 d后患者簽字離院轉當地住院治療2個月，出院后未再口服相關藥物，未再出現出血相關異常。

2 討論

2.1 抗凝血殺鼠藥中毒現狀及臨床表現

在我國抗凝血殺鼠藥是目前允許生產使用的主要慢性殺鼠藥，其中溴敵隆就是一種被廣泛應用的高效抗凝血殺鼠藥[2]。近年來，我國城市殺鼠藥中毒現象逐漸增加，多為自殺或進食不潔烤肉而出現的二次中毒，但由于發生地點較分散，個體差異較大，目前尚無統計性的報道[3]。在美國溴敵隆中毒達1.3萬例/年，我國殺鼠藥中毒更為顯著，每年中毒者是美國的4～5倍[4]。報道[5]描述殺鼠藥中毒的主要臨床癥狀以皮膚黏膜出血最為常見，另有血尿、消化道出血、女性患者月經增多、腹痛，少見有軟組織血腫、顱內出血等。長時間反復出血、多臟器同時出血是其特征性表現，出血嚴重可造成嚴重的失血性貧血，甚至消化道大出血、顱內出血等重要臟器出血，病死率高達8%[6]。

2.2 抗凝血殺鼠藥中毒機制及診斷

抗凝血殺鼠藥在化學結構上分類有4-羥基香豆素類和茚滿二酮類。溴敵隆為香豆素類殺鼠劑的重要代表，是典型的第二代抗凝血殺鼠藥，具備了急、慢性殺鼠劑的雙重優點，其毒性是華法林的100倍。因香豆素類抗凝血殺鼠藥的結構與維生素K相類似，可競爭性抑制維生素K，干擾肝臟對維生素K的攝取利用，抑制肝臟合成維生素K依賴的凝血因子II、VII、IX、X，從而干擾凝血活酶和凝血酶的形成，致使凝血時間和凝血酶原時間延長[7]。因抗凝血殺鼠藥對體內已合成的凝血因子沒有影響，中毒當天的凝血時間可無明顯異常，因此中毒癥狀出現較緩慢，多發生于中毒后2～3 d，部分可達7～10 d，結合病史隱匿，故對臨床診斷造成很大困擾[8]。

有研究者[9]統計了2004～2013年的16篇抗凝血殺鼠藥中毒文獻中總計誤診病例63例，誤診范圍涉及25種疾病，誤診率高達85%。對疑有抗凝血殺鼠藥中毒的患者行血液毒物濃度檢測多能明確診斷，因其經腎臟排泄較少，行尿液毒物濃度檢測陽性率較低，亦可造成漏診誤診的發生，故對不明原因出血患者應及時行血液毒物檢測以明確診斷[10]。

2.3 抗凝血殺鼠藥中毒的治療

臨床治療上，Vit K1為抗凝血殺鼠藥的特效解毒藥，另外輸新鮮冰凍血漿、凝血酶原復合物、冷沉淀等血液制品效果也較明確，首次用藥后癥狀即可改善[11]。注射用Vit K1的藥品說明書用法用量為≤40 mg/d，而對于服毒量大，凝血功能障礙嚴重的患者，可加大劑量來維持正常的凝血功能，有研究者[9，12]提出每日Vit K1 治療量可達100～400 mg。但因抗凝血殺鼠藥的親脂性及肝腸循環特點，延長了抗凝血殺鼠藥代謝半衰期使其長期存留體內并發揮抗凝血作用,需長期應用Vit K1維持治療，長者可達數月，否則會出現癥狀復發，有報道[13]稱血清中檢測不到溴敵隆濃度時，其抗凝作用仍可持續很久。但目前多數醫療單位均為注射用Vit K1，缺乏口服劑型，且治療期間需定期監測凝血功能從而調整用藥，是患者治療依從性差的主要原因。

本例患者治療中只應用了Vit K1 拮抗毒物，而未及時應用凝血酶原復合物及新鮮冰凍血漿等，如有應用或可避免患者出現小腦出血等嚴重合并癥，這也是本病例治療中的經驗教訓。另外，在中毒早期也可以使用包括催吐、導瀉、洗胃、口服活性炭等方法阻止毒物繼續吸收，而因其經腎臟排泄少，補液利尿并不能加速毒物排出[14]。對于已吸收毒物，因其強脂溶性和高蛋白結合率，我國有研究者[15]提出，血液灌流能夠明顯降低抗凝血殺鼠藥血液濃度，單次清除率約 30%左右，多次血液灌流可提高總體毒物清除率，明顯縮短重度患者療程。亦有研究[16]報道采用血漿置換、血液透析、腹膜透析等方法治療抗凝血殺鼠藥中毒，但療效仍需進一步研究確認。

抗凝血殺鼠藥中毒為非正常疾病，應加強安撫誤服中毒患者，充分解釋病情以消除患者內心的恐懼和不安，提升治療依從性，建議多進食含維生素K的綠葉蔬菜。目前市場上購買的抗凝血殺鼠藥多為顏色鮮艷的糖丸，需家屬妥善保管鼠藥，警惕兒童誤服。建議成立鼠藥中毒上報系統，便于對患者進行追蹤統計，以利于今后的診療與研究。