初診2型糖尿病患者糖尿病腎病與幽門螺旋桿菌感染的關系

李 彬 崔麗梅* 呂納強 嚴曄華 鄭曉敏 陶 靜 劉翠平

(1.北京市垂楊柳醫院內分泌科，北京 100022； 2.中國醫學科學院阜外醫院特需醫療中心，北京 100037)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的慢性合并癥之一，發病率逐年增高，已成為終末期腎病的主要病因，其疾病過程進展快，且缺少有效的干預手段[1]。糖尿病腎病的發病機制的多重性是近年來研究的熱點，但具體機制仍未闡明。其中炎性反應學說備受關注，認為糖尿病腎病也是慢性炎性反應性疾病。幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori,HP)感染可引起體內多種炎性反應因子表達增強，有多項研究[2-3]提示幽門螺旋桿菌感染引起的炎性反應與代謝綜合征有關，也是糖尿病進展的危險因素，是否與糖尿病腎病相關？本研究通過分析初診2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的糖尿病腎病及其與幽門螺旋桿菌感染、其他臨床危險因素的關系，旨在探討幽門螺旋桿菌感染在2型糖尿病腎病發生發展中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇北京市垂楊柳醫院內分泌科2014年5月至2018年5月門診和病房的371例初診T2DM患者為研究對象。排除標準：1型糖尿病患者、T2DM患者合并急性合并癥、各種嚴重感染者、血肌酐>90 μmol/L者、嚴重肝功能異常者、嚴重心肺功能衰竭者、嚴重腦血管疾病后遺癥者、嚴重自身免疫疾病及各種惡性腫瘤患者、長期臥床史及長期服用糖皮質激素者、曾行幽門螺旋桿菌根除治療者以及合并其他慢性腎臟疾病的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集

測量身高、體質量，計算體質量指數(body mass index,BMI)，清晨測量收縮壓(systolic blood pressure,SBP)，舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)。其他臨床指標測定：收集初診T2DM時(未服用任何一種降血糖藥物及胰島素治療)的空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿酸(uric acid,UA)、C反應蛋白(c-reactive protein,CRP)、25-羥基維生素D[25(OH)vitamin D,25(OH)D]、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、空腹C肽(fasting C peptide，FC-P)。臨床生物化學指標測定均在本院生物化學實驗室應用日本奧林巴斯-2008全自動生化儀完成。HbA1c為高壓液相法(美國Bio-Rad公司D10糖化血紅蛋白檢測儀測定)，FC-P測定是Centaur XP化學發光免疫分析儀(德國Siemens公司)。C肽曲線下面積(area under the curve C-peptide，AUC-CP)用C肽替代胰島素計算方程:AUC-CP =1/2 (FC-P +餐后3 h C肽) + 餐后1 h C肽 +餐后2 h C肽。胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)計算方程為1.5+FPG×FC-P/2 800。FC-P0.81～3.85 ng/mL，(1 ng/mL=333.3 pmmol/L)，FPG單位為mmol/L，FC-P單位為pmmol/L。HP采用碳13尿素呼氣試驗法。尿微量白蛋白/尿肌酐(urinary microalbumin to creatine ratio,UACR)為治療2周后連續3 d留取的晨尿，經檢測后取3次結果的平均值。

1.2.2 DN診斷及分組

DN診斷根據UACR，本研究分為3組，分別是DN0組：無糖尿病腎病組(UACR男性<2.5 mg/mmol，女性<3.5 mg/mmol)；DN1組：糖尿病腎病微量蛋白尿組(男性 2.5 mg/mmol≤UACR<30 mg/mmol,女性3.5 mg/mmol≤UACR<30 mg/mmol)；DN2組：糖尿病腎病臨床蛋白尿組(UACR≥30 mg/mmol)。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 初診T2DM

3組患者年齡、性別、BUN、Scr、FPG、HbA1c、DBP、25(OH)D濃度比較，差異無統計學意義(P>0.05)，BMI、UA、AUC-CP、HOMA-IR和SBP 3組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 初診T2DM患者DN分組臨床指標比較

GroupNumber of caseYear/aGenderMaleFemaleBMI/(kg·m-2) BUN/(mmol·L-1)Scr/(mmol·L-1)FPG/(mmol·L-1)HbA1c/%DN021550.6±13.41486725.2±3.54.9±1.556.2±13.713.9±4.111.2±2.1DN112851.3±12.8844426.9±4.05.0±1.656.0±14.213.7±3.810.9±2.0DN22852.4±12.41612 26.2±4.65.5±1.759.7±17.512.3±4.310.2±2.1F 0.2740.827?7.6841.5870.8341.9152.685P0.7600.438 0.0010.2060.4350.1490.070

*χ2value;△1 mmHg=0.133 kPa;DN: diabetic nephropathy;T2DM:type 2 diabetes mellitus;BMI: body mass index；BUN: blood urea nitrogen；Scr: serum creatinine；FPG: fasting plasma glucose；HbA1c: hemoglobin A1c；UA：uric acid；CRP：C-reactive protein；AUC-CP：area under the curve C-peptide；HOMA-IR：homeostasis model assessment of insulin resistance；SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；25(OH)D：25(OH)vitamin D；PTH：parathyroid hormone.

2.2 初診T2DM DN與HP的關系

3組HP感染情況比較，經卡方檢驗，差異有統計學意義(P<0.01)。以DN0組為參比， HP感染與DN微量蛋白尿有關(P<0.05)，HP陽性的患者發生DN微量蛋白尿的危險性增加了0.774倍，但未發現HP感染與DN臨床蛋白尿有關聯(P>0.05)，詳見表2。

表2 初診T2DM患者不同DN分組與HP感染比較

2.3 初診T2DM DN與HP關系多因素Logistic回歸分析

以初診的T2DM患者糖尿病腎病為因變量，性別、年齡、FPG、HbA1c，BMI、SBP、BUN、Scr、UA、CRP、HP、AUC-CP、HOMA-IR、PTH和25(OH)D為自變量(賦值DN：有=1，無=0；性別：男=0，女=1；HP：有=1，無=0)，進行Logistics回歸分析。結果顯示，HP感染、HOMA-IR、SBP、25(OH)D與DN有關系(P<0.05)，其中HP陽性者發生DN的風險是陰性者的2.52倍，詳見表3。

3 討論

2型糖尿病腎病發病機制復雜至今不清，國內外研究人員[4]認為是多種因素共同參與各階段的發展過程，如遺傳因素、環境因素、血流動力學改變、高血糖、胰島素抵抗等導致多種細胞反應和細胞外基質的表達，最終導致腎小球濾過屏障的破壞，系膜擴張，結節性腎小球硬化和腎小管-間質纖維化等。

表3 初診T2DM患者DN與HP關系的Logistic回歸分析

T2DM:type 2 diabetes mellitus;DN：diabetic nephropathy;HP：Helicobacterpylori;SBP：systolic blood pressure；HOMA-IR：homeostasis model assessment of insulin resistance；25(OH)D：25(OH)vitamin D.

本研究顯示T2DM患者DN的發生和發展與清晨收縮壓升高、胰島素抵抗及HP感染呈正相關，與25(OH)D濃度呈負相關。一項日本的前瞻性隊列亞組分析[5]顯示，調整患者性別、年齡、吸煙狀況、糖尿病后，清晨最高收縮壓與DN呈顯著正相關。研究[6]顯示DN患者維生素D缺乏和不足的發生率明顯高于非DN患者，維生素D缺乏和不足與DN的發生相關與本研究結果一致。DN是糖尿病的微血管合并癥，DN的發病機制與先天免疫系統的活化和慢性亞臨床低度炎性反應狀態相關，近年來研究[4]表明附著于腎小球基底膜外側的足細胞丟失和上皮功能障礙是DN發生的重要病理分子機制。氧化應激、糖代謝異常、炎性細胞因子、血流動力學改變及胰島素抵抗等都與DN足細胞損傷機制密切相關[4]。研究表明[7]腎臟足細胞為胰島素敏感細胞，糖尿病早期足細胞就已經出現了特異性的胰島素抵抗,炎性因子參與了胰島素抵抗，破壞了足細胞上正常的胰島素信號傳導。

本研究顯示T2DM合并HP感染者出現臨床微量蛋白尿的風險是T2DM未感染HP者的2.5倍。一項納入了7個隨機對照實驗(randomized controlled trial,RCT)研究的薈萃分析結果[8]顯示T2DM患者合并HP感染出現蛋白尿的風險是無HP感染者的2倍，與本研究結果相似。與本研究其他相關因素比較，HP感染與T2DM患者DN演變最為相關，提示HP感染在T2DM發展成早期腎病的過程中可能扮演了重要的角色，起到了誘發、加速早期腎病的作用。HP是一種需氧革蘭陰性桿菌，本身不進入血液循環，但其定植于胃黏膜，這種低免疫慢性感染可使多達35種炎性反應因子的表達增強[9]。經分析HP感染可促進T2DM患者DN的發生和發展的可能原因，包括各種炎性因子的釋放，促進腎臟微血管動脈硬化及毛細血管通透性增加，使血管內皮細胞腫脹，足細胞丟失，基底膜增厚，造成腎臟漏出尿蛋白增多。有研究[10]顯示，根除HP可以降低早期糖尿病腎病患者體內炎性反應因子水平，減輕患者體內微炎性反應狀態。隨著糖尿病患者體內微炎性反應減輕，其尿蛋白降低，腎功能得到改善。

本研究中DN微量蛋白尿組HP感染陽性OR值1.774，而DN臨床蛋白尿組HP感染陽性OR值0.834，但經過多因素Logistic回歸分析后初診T2DM患者HP感染陽性發生DN的風險是未發生HP感染者的2.52倍。可能與DN臨床蛋白尿組患者只有28例，存在數量偏倚有關。綜上所述,本研究顯示初診的T2DM患者HP感染與DN有關，HP感染可以增加T2DM患者發生DN 的風險。HP感染可能通過增加炎性反應因子水平影響T2DM腎臟的損傷和疾病進展。應該關注T2DM人群的HP感染情況，根治HP感染可能有助于延緩T2DM患者DN的進展。糖尿病腎病作為一種慢性合并癥，在其發生發展過程中，受到諸多因素的影響，本研究為病例對照研究只獲得了患者HP感染定性資料并作了比較分析，沒有HP感染滴度與DN的關系，不能就HP感染與DN的確切關系和機制做出定論，需要更多病例資料的收集以及加入更多生物學標志物的觀察和進一步證實。