抗VEGF治療糖尿病性黃斑水腫短期內(nèi)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度 光感受器層連續(xù)性及血流密度變化

安 琪 高 健 廖榮豐

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是全球主要的致盲性眼病[1]，而糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病患者視力損傷的主要原因[2]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vessel endothelial growth factor,VEGF)水平升高與DR、DME發(fā)生密切相關(guān)。VEGF在正常生理情況下，能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化增殖，維持血管內(nèi)皮功能[3]。病理情況下，特異性地與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，破壞血視網(wǎng)膜屏障，致視網(wǎng)膜水腫，加重局部缺血缺氧，生成新生血管[4]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔抗VEGF治療可以有效降低玻璃體和房水中的VEGF濃度，促進(jìn)黃斑水腫及新生血管消退，但抗VEGF藥物在減輕黃斑水腫的同時(shí)，是否會(huì)抑制正常血管的新生過(guò)程，加重黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)紊亂和視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)？目前尚不清楚。光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種快速、高效、非侵入性血管成像技術(shù)，相比于傳統(tǒng)的熒光血管造影檢查，無(wú)需使用造影劑，它能無(wú)創(chuàng)顯示特定層面的視網(wǎng)膜黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)和毛細(xì)血管血流密度。本研究旨在用OCTA觀察抗VEGF藥物治療DME患者短期內(nèi)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度、光感受器層連續(xù)性及血流密度變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1～11月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科診斷為DME并接受抗VEGF治療的患者23例(30眼)，其中，男性16例(21眼)，女性7例(9眼)。按照DR國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)[7]分為輕度非增殖期(non proliferative DR,NPDR)、中度NPDR、重度NPDR和增殖期DR(proliferative DR,PDR)。本研究納入的11例(17眼)重度NPDR患者作為重度NPDR組，男性7例(11眼)，女性4例(6眼)，年齡38～70歲，平均(54.55±10.22)歲。12例(13眼)PDR患者作為PDR組，男性9例(10眼)，女性3例(3眼)，年齡32～70歲，平均(59.00±11.65)歲。兩組患者性別、年齡進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲，Ⅰ或Ⅱ型糖尿病史者；②符合世界衛(wèi)生組織關(guān)于DME[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③未進(jìn)行過(guò)抗VEGF、糖皮質(zhì)激素及黃斑區(qū)激光治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重的屈光介質(zhì)渾濁影響眼底檢查或掃描質(zhì)量，如嚴(yán)重白內(nèi)障、玻璃體出血者；②高血壓等基礎(chǔ)疾病者；③影響視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的疾病，如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、老年性黃斑變性、黃斑前膜等者；④青光眼、眼外傷、高度近視、任何形式的眼內(nèi)手術(shù)等者。所有患者及家屬均獲得知情同意，且通過(guò)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批。

1.3 方法 對(duì)兩組患者均進(jìn)行全面的眼部檢查，包括眼壓、眼前節(jié)、散瞳后的裂隙燈眼底檢查。血管掃描圖像由美國(guó)Optovue OCTA設(shè)備獲得，以中心凹為中心進(jìn)行6 mm×6 mm矩形掃描。對(duì)兩組患者行玻璃體腔抗VEGF(雷珠單抗)注藥術(shù)，用OCTA觀察兩組患者術(shù)前及術(shù)后2周黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度、光感受器層連續(xù)性及血流密度變化。

1.4 觀察指標(biāo) ①定量觀察治療前后兩組患者黃斑中心凹子區(qū)厚度(foveal retinal thickness,FRT)和旁中心凹視網(wǎng)膜厚度(parafoveal retinal thickness,PRT)。FRT是指中心凹1 mm直徑范圍內(nèi)平均視網(wǎng)膜厚度，PRT是指以黃斑中心凹為圓點(diǎn)，直徑為1～3 mm的平均視網(wǎng)膜厚度；②定性觀察治療前后兩組患者中心凹1 mm區(qū)域內(nèi)視網(wǎng)膜感光細(xì)胞層中外界膜(exteral limiting membrance,ELM)、內(nèi)節(jié)/外節(jié)(inner and outer segment,IS/OS)的完整性[8]。其中，連續(xù)率(%)=(每組結(jié)構(gòu)連續(xù)眼數(shù)/每組樣本數(shù))×100%；③定量觀察治療前后兩組患者中心凹無(wú)血管區(qū)(foveal avascular zone,FAZ)旁300 μm范圍全層視網(wǎng)膜血流密度(以下簡(jiǎn)稱(chēng)FD-300)、淺層(superficial capillary plexus,SCP)、深層視網(wǎng)膜旁中心凹血流密度(deep capillary plexus，DCP)，旁中心凹是指黃斑中心凹為圓點(diǎn)，直徑1～3 mm的視網(wǎng)膜血流密度。

2 結(jié)果

2.1 黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度比較 治療后，兩組患者FRT、PRT較治療前均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前后FRT、PRT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前后FRT、PRT差值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 視網(wǎng)膜光感受器層連續(xù)性變化比較 治療后，ELM結(jié)構(gòu)不連續(xù),由8只眼減少為5只。見(jiàn)圖1。IS/OS不連續(xù)，由21只眼減少為10只。見(jiàn)圖2。，兩組患者治療前后ELM連續(xù)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。治療前，兩組患者IS/OS連續(xù)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，重度NPDR組IS/OS連續(xù)率高于PDR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者治療前后視網(wǎng)膜厚度比較(μm)

注：與治療前相比，*P<0.05

圖1 ELM連續(xù)性變化

注：A為術(shù)前ELM不連續(xù)，B為術(shù)后ELM連續(xù)

圖2 IS/OS連續(xù)性變化

注：A為術(shù)前IS/OS不連續(xù)，B為術(shù)后IS/OS連續(xù)

表2 兩組患者治療前后ELM層連續(xù)性比較[眼(%)]

表3 兩組患者治療前后IS/OS層連續(xù)性比較[眼(%)]

2.3 黃斑區(qū)中心凹微循環(huán)參數(shù)比較 治療后，兩組患者FD-300、SCP、DCP旁中心凹血流密度與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前后FD-300、SCP、DCP旁中心凹血流密度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前后FD-300、SCP、DCP旁中心凹血流密度差值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者注射抗VEGF前后FD-300、SCP及DCP旁中心凹血流密度比較(%)

注：與治療前相比，*P>0.05

3 討論

盡管DME的致病機(jī)制尚未明確，但目前公認(rèn)的是VEGF介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、血視網(wǎng)膜屏障被破壞，導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫[9]。近年來(lái)，抗VEGF藥物通過(guò)拮抗作用抑制新生血管、調(diào)控血視網(wǎng)膜屏障通透性，達(dá)到促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液快速吸收和改善DME的目的。既往研究[10]表明，抗VEGF治療在促進(jìn)黃斑水腫及新生血管消退方面有效，但對(duì)抗VEGF術(shù)后短期內(nèi)黃斑區(qū)光感受器層形態(tài)結(jié)構(gòu)變化及血流密度定量改變的研究尚不多見(jiàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，重度NPDR和PDR患者FRT、PRT較治療前均降低(P<0.05)。兩組患者治療前后FRT、PRT差值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示抗VEGF藥物通過(guò)結(jié)合VEGF阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而減輕因血管滲漏引起的視網(wǎng)膜水腫。但也有研究[11]發(fā)現(xiàn)，抗VEGF治療后，視網(wǎng)膜會(huì)呈現(xiàn)復(fù)發(fā)狀態(tài)，這可能與抗VEGF治療的作用時(shí)效有關(guān)，需要反復(fù)注射。

ELM是感光細(xì)胞內(nèi)節(jié)和Muller細(xì)胞基底膜之間的膜樣結(jié)構(gòu)，IS/OS帶對(duì)應(yīng)的是光感受器內(nèi)外節(jié)連接處，正常生理情況下，OS段每天都在新生，完全更新所需時(shí)間<10 d[12]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前，有8只眼ELM層不連續(xù)，21只眼IS/OS層不連續(xù)，提示IS/OS層中富含線(xiàn)粒體，為光感受器細(xì)胞提供能量，較易受到損傷。術(shù)后，ELM結(jié)構(gòu)不連續(xù)由8只眼減少為5只，IS/OS不連續(xù)，由21只眼減少為10只。付浴東等[13]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前IS/OS缺損19眼，術(shù)后4周降低至10眼，與本研究結(jié)果類(lèi)似，可能與抗VEGF治療后水腫消退，有利于OS段正常功能的恢復(fù)有關(guān)。已有研究[14]表明，DME的發(fā)生與DR的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，治療后，重度NPDR組患者IS/OS連續(xù)率高于PDR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示當(dāng)發(fā)展到PDR時(shí)，IS/OS層對(duì)抗VEGF藥物的反應(yīng)更差。但本研究結(jié)果只是描繪了OCTA圖像上光反射的差異，并不一定表明組織病理學(xué)背景下的感光細(xì)胞紊亂。

對(duì)DME患者行抗VEGF治療抑制病理性新生血管生成的同時(shí)，會(huì)不會(huì)也抑制了生理情況下正常血管的新生過(guò)程？本研究中，治療后，重度NPDR和PDR組患者FD-300、SCP、DCP旁中心凹血流密度較治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前后FD-300、SCP、DCP旁中心凹血流密度差值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者的研究結(jié)果類(lèi)似[15]，抗VEGF治療后，SCP和DCP水平上的平均視網(wǎng)膜毛細(xì)血管密度與術(shù)前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示單次抗VEGF治療DME后，短期內(nèi)可以抑制黃斑區(qū)新生毛細(xì)血管的生長(zhǎng)，不會(huì)惡化黃斑區(qū)缺血狀況。

綜上所述，DME患者行抗VEGF治療后，短期內(nèi)FRT、PRT降低，并且未加重黃斑區(qū)視網(wǎng)膜缺血。但本研究的局限性在于樣本量相對(duì)較小，時(shí)間較短，結(jié)果可能存在偏差。