尿促性素促排卵在卵巢功能正常的不孕患者首次行IVF-ET助孕中的價值

紀冬梅 鄒薇薇 鄧曉紅 李欣媛 陳蓓麗 章志國 周 平 魏兆蓮 曹云霞

體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryotransfer, IVF-ET)技術作為不孕不育的重要治療手段在我國屬于自費醫療項目，患者家庭需承受較重的經濟負擔，其中控制性促排卵過程(controlled ovarian stimulation，COS)中促排卵藥物促性腺激素(gonadtrophin, Gn)的費用占比較高，因此尋求性價比更高的COS方案、減輕患者醫療費用具有重要社會意義。尿促性素(human menopausal gonadotropin，HMG)又稱人絕經期促性腺激素，因擁有促性腺激素的活性而被應用于IVF-ET促排卵，以往主要用于卵巢低反應及IVF-ET反復失敗者，可以顯著降低促排卵的費用[1-5]。對于卵巢儲備功能正常且首次行IVF-ET助孕的患者，通常首選促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analogues, GnRHa)降調節結合重組促卵泡素(recombinant follicle stimulating hormone, rFSH)的長方案促排卵，該類患者首選HMG促排卵方案進行IVF-ET的報道目前尚少[6]。本研究通過回顧性分析國產HMG應用于卵巢功能正常且首次行IVF-ET的不孕患者促排卵臨床結局與性價比，探討HMG替代進口rFSH進行促排卵的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年8月至2018年4月在安徽醫科大學第一附屬醫院生殖醫學中心的147例不孕女性為研究對象，按促排卵方案不同進行分組，其中63例采用HMG聯合氯米芬/來曲唑促排卵者設為HMG組；另84例行標準長效長方案即GnRHa加rFSH促排卵者設為rFSH組。納入標準：首次行IVF-ET助孕、年齡≤35歲、體質指數(body mass index, BMI)≤25 kg/m2、促卵泡素(follicle stimulating hormone, FSH)<8.5 IU/L，雌二醇(estradiol, E2)<180 pmol/L，竇卵泡數6～10枚。排除標準：卵巢功能減退、多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥等或其他生殖系統疾病者。兩組患者年齡、不孕年限、BMI、基礎FSH、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)值比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 HMG促排卵 患者于月經周期第2～3天行性激素和超聲檢查，并給予肌肉注射HMG 150～225 IU(商品名：樂寶得；生產企業：麗珠集團麗珠制藥廠；75 IU/支)，同時口服枸櫞酸氯米芬膠囊(商品名：拜可恩；生產企業：上海衡山藥業有限公司；50毫克/粒) 50 mg/d或來曲唑片(商品名：芙瑞；生產企業：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；2.5毫克/片)2.5～5.0 mg/d，酌情使用5天或至人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)注射日。當2個優勢卵泡直徑≥18 mm時，注射HCG 10 000 IU(商品名：注射用絨促性素；生產企業：麗珠集團麗珠制藥廠；5 000 IU/支)或250 μg(商品名：艾澤；生產企業：默克雪蘭諾有限公司；250 微克/支)誘發排卵。

1.2.2 rFSH長方案促排卵 采用安徽醫科大學第一附屬醫院生殖醫學中心經典的長效GnRHa降調節加rFSH促排卵，在使用rFSH前一個月經周期黃體中期給予GnRHa 0.9～1.25 mg(商品名：達菲林；生產企業：輝凌制藥有限公司；3.75 毫克/支)行垂體降調節，月經第2～3天檢查血FSH、LH和E2水平，當垂體完全降調節(FSH<5 IU/L，LH<5 IU/L，E2<50 pg/mL)后，給予rFSH 150～225 IU(商品名：果納芬；默克雪蘭諾有限公司；75 IU/支)，直至2個主導卵泡直徑≥18 mm，注射HCG 10 000 IU或艾澤250 μg誘發排卵。

1.2.3 取卵、體外受精與胚胎移植 注射HCG后34～36 h 行陰道超聲引導下穿刺取卵。取卵后2～6 h 授精，授精后16～18 h 檢查受精情況，受精卵繼續體外培養至第5天。兩組新鮮移植的條件：①取卵后第5天有優質胚胎；②獲卵數<20枚；③HCG日LH<5 mIU/mL；④HCG日孕酮(progesterone,P)<5 nmol/L；⑤HCG日子宮內膜厚度>8 mm。不符合新鮮移植條件的患者行全胚胎冷凍，取卵后第三次月經周期行解凍胚胎移植。胚胎移植后常規黃體支持，移植后11 d檢測血或尿HCG，陽性者于移植后30 d行陰道超聲檢查，見孕囊及原始心管搏動者為臨床妊娠，并繼續黃體支持至移植后65 d。

1.3 觀察指標及判定標準 ①記錄兩種促排卵方案的Gn用量、使用時間和費用；②統計兩組獲卵數、卵子成熟率、受精率、卵裂率以及囊胚形成率，比較兩組取卵后中重度卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)發生率；③比較新鮮移植患者的臨床妊娠率和流產率，解凍移植周期的累積妊娠率與流產率，以及總累計活產率/繼續妊娠率。判定標準：移植后30天，超聲檢查確認孕囊存在，診斷為臨床妊娠，臨床妊娠率=臨床妊娠數/移植周期數；未能獲得活產稱為流產，流產率=流產周期數/臨床妊娠數。解凍周期累計妊娠率=妊娠周期數/患者例數。總累計活產率/繼續妊娠率=(新鮮+解凍周期活產/繼續妊娠例數)/患者例數。

2 結果

2.1 兩組促排卵及胚胎發育情況比較 HMG組的平均獲卵數小于rFSH組，Gn使用時間、用量和費用也低于rFSH組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組促排卵及胚胎體外發育情況比較

2.2 兩組臨床結局比較 HMG組15例新鮮移植，54例解凍移植；rFSH組24例新鮮移植，73例解凍移植。兩組間OHSS發生率、臨床妊娠率、流產率、總累積活產/繼續妊娠率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組臨床結局比較[例(%)]

注：*為校正χ2檢驗

3 討論

rFSH和HMG是臨床常用的兩種促排卵藥物，目前全國絕大多數生殖中心常規使用rFSH進行促排卵，但是進口rFSH(278元/75 IU)費用遠遠高于國產HMG(23元/75 IU)，給不孕癥患者帶來較大的經濟負擔。本研究主要目的是通過比較上述兩種藥物在不同促排卵方案IVF-ET中的應用效果，從而探討HMG替代促排卵方案的安全性、有效性以及性價比，為常規不孕癥患者臨床選擇促排卵藥物提供指導。

本研究結果顯示，HMG促排卵可縮短Gn使用時間、降低Gn費用(P<0.05)，降低了患者的治療成本?？赡転殚L方案GnRHa降調節的抑制作用，導致卵巢對Gn的敏感性下降，以致rFSH使用時間延長、用量增加[7]。雖然本研究中HMG組平均獲卵低于rFHS組(P<0.05)，但是獲得了與rFSH長方案組相似的胚胎體外發育結局如受精率、卵裂率、囊胚形成率以及相似的臨床妊娠結局如臨床妊娠率、流產率和活產率。既往有研究[7-8]報道HMG與rFSH促排卵的獲卵率、妊娠率、流產率相近，且rFSH組的OHSS發生率高于HMG組。Meta分析[9-10]也證實，使用HMG促排卵組的新生兒出生率較rFSH高4%，具有較高的安全性和有效性。但沈娟等[6]發現，卵巢功能正?；颊咴贗VF-ET過程中采用HMG微刺激方案的臨床結局明顯低于標準長、短促排卵方案，主要原因是該研究中微刺激組的Gn使用時間和數量均低于標準長、短方案組，所以獲卵數以及優質胚胎數均低于常規促排卵方案獲卵枚數，從而影響妊娠結局。而本研究中，雖然HMG組平均獲卵少于rFSH組，但是平均獲卵數為(12.43±7.07)枚，遠大于上述研究中的獲卵數(3.1±1.6)枚，獲得較好的胚胎發育和妊娠結局，說明HMG促排卵同樣能獲得滿足臨床需要的卵子和胚胎。既往報道[11-12]顯示，如果單純使用HMG促排卵可導致高LH環境和卵母細胞提早黃素化，降低臨床妊娠率，本研究在HMG促排卵的過程中聯合克羅米芬或來曲唑抑制早發的內源性LH峰，防止卵母細胞提前黃素化，可能也與較好胚胎發育和妊娠結局有關。此外，令人意外的是本研究中HMG組的新鮮移植周期臨床妊娠率略高于rFSH組(P>0.05)，與以往研究結果不同，提示新鮮移植的患者體內克羅米芬或來曲唑不良的抗雌激素作用很小或不存在，推測可能與較多卵泡生長導致體內高雌激素水平補償了克羅米芬/來曲唑的輕度拮抗雌激素作用有關[13]。2019年一項最新研究[14]獲得與本研究相似的結果，發現使用高純度HMG促排卵組的獲卵率、卵子成熟率、受精率、臨床妊娠率、種植率和流產率與rFSH促排組相比，差異均無統計學意義(P>0.05)，但是HMG組獲得了更高的可用胚胎率和臨床妊娠率，推測可能與HMG組取卵日血清胰島素樣生長因子-1及其結合蛋白水平升高改善內分泌環境有關。但是本研究屬于回顧性研究，樣本量有限，需設計大樣本、前瞻性、隨機對照試驗來進一步證實HMG的有效性和經濟性。

綜上所述，對于年輕卵巢功能正常、首次行IVF/ET助孕患者，采用HMG聯合克羅米芬或來曲唑的微刺激促排卵可獲得與rFSH長方案促排相似的臨床結局，并且具有治療周期短、性價比高等特點，有助于減輕患者家庭經濟負擔，值得臨床推廣使用。