65例新疆地區哈薩克族原發性膽汁性膽管炎的臨床特征分析

趙鳳叢， 劉 蘭， 張永萍， 馬安林

1 新疆維吾爾自治區人民醫院 感染性疾病科， 烏魯木齊 830001；2 中日友好醫院 感染性疾病科， 北京 100029

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種具有遺傳基礎的慢性進展性膽汁淤積性肝病，患者早期主要表現為乏力、皮膚瘙癢等非特異性癥狀，隨著疾病進展，逐漸出現黃疸、脾大、門靜脈高壓，最終發展為肝硬化、肝衰竭。PBC易合并多種自身免疫性疾病，如干燥綜合征、系統性硬化癥、類風濕關節炎和橋本甲狀腺炎等。國際多項研究[1-2]均表明PBC呈全球性分布，并存在地域、種族及性別差異。哈薩克族作為新疆地區人口數較多的少數民族之一，有其自身的遺傳特點，加之新疆地理位置偏北，可能也對哈薩克族PBC患病特征存在影響。目前對哈薩克族PBC的研究國內外尚未見報道。本研究通過分析哈薩克族PBC患者的臨床數據，總結了哈薩克族PBC的發病特征，有助于今后制訂新疆地區PBC特異性診治及預防策略。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2014年1月-2019年1月新疆自治區人民醫院肝病中心收治并確診為PBC的哈薩克族住院患者122例，診斷標準依據《原發性膽汁性肝硬化(又名原發性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》[3]:(1)反應膽汁淤積的生化指標如ALP升高；(2)抗線粒體抗體(AMA)或AMA-M2亞型陽性；(3)血清AMA或AMA-M2陰性，但肝穿刺病理符合PBC改變。符合三項中的兩項即可診斷為PBC。并根據2018年美國肝病學會原發性膽汁性膽管炎實踐指南[4]排除PBC-自身免疫性肝炎重疊綜合征、原發性硬化性膽管炎、IgG4硬化性膽管炎患者，并排除病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、藥物性肝損傷、遺傳代謝性肝病及數據不全者。最終納入65例患者。本研究方案經由新疆維吾爾自治區人民醫院倫理委員會審批(批號：2019臨審)，所納入患者均簽署知情同意書。

1.2 研究內容 登記患者的姓名、性別、年齡、臨床癥狀、體征、發病時間、肝功能、自身抗體、體液免疫指標、并發癥等資料。肝功能包括：TBil、ALT、AST、GGT、ALP。自身抗體包括：抗核抗體(ANA)、AMA、AMA-M2、抗核體蛋白抗體(sp100)、抗核孔膜蛋白抗體(gp210)。體液免疫包括：IgM、IgG。生化指標采用美國 Backman LX20全自動生化儀及配套試劑進行檢測。免疫印跡試劑盒購自德國歐蒙公司。所有操作均嚴格按照試劑盒說明書及科室標準操作規程文件進行。對以上臨床資料進行統計學分析，獲得65例哈薩克族患者的臨床特征并進行討論。

2 結果

2.1 一般資料 65例哈薩克族PBC患者中男7例，女58例，男女比為1∶8.29。發病年齡29～75歲，平均(48.11±12.64)歲，確診年齡平均(49.43±12.56)歲。

2.2 臨床表現 65例哈薩克族PBC患者中乏力(35/65，53.85%)為出現最多的臨床癥狀，其次為納差(30/65，46.15%)、黃疸(28/65，43.08%)、皮膚瘙癢(19/65，29.23%)、口干(17/65,26.15%)，門靜脈高壓(15/65,23.08%)、肝硬化(12/65,18.46%)、脾大(11/65,16.92%)、食管胃底靜脈曲張(7/65,10.77%)、消化道出血(5/65,7.69%)、腹水(4/65,6.15%)。

2.3 并發癥 65例哈薩克族PBC患者中，最多見的并發癥為橋本氏甲狀腺炎(14/65，21.54%)，其次為缺鐵性貧血(14/65，21.54%)、干燥綜合征(7/65,10.77%)、類風濕性關節炎(5/65,7.69%)、系統性紅斑狼瘡(1/65,1.54%)。54例做了骨密度檢測，其中骨質疏松(包括骨量減少)33例(33/54，61.11%)。

2.4 實驗室檢查 生化指標中GGT和ALP升高明顯，GGT 242.00(96.91～576.75)U/L，ALP 337.80(175.19～578.75)U/L。TBil、ALT及AST輕度升高，TBil 58.14(4.5～223.11)μmol/L，ALT 92.00(39.75～150.33)U/L，AST 76.50(50.84～118.77)U/L。體液免疫中，IgM輕度升高，為3.62(2.33～4.78)g/L，IgG無升高，為13.40(12.73～15.90)g/L。自身抗體指標中ANA陽性率89.23%(58/65)，AMA陽性率92.31%(53/65)，AMA-M2陽性率86.15%(56/65)，gp210陽性率38.46%(25/65)，sp100陽性率24.62%(16/65)。

3 討論

PBC是一種自身免疫性膽汁淤積性肝病，其特征性病理為肝內細小膽管的慢性非化膿性炎癥，本病好發于40～60歲中老年女性，如不治療，易發展為肝硬化和肝衰竭。目前PBC確切的病因尚不清楚，可能是遺傳因素和環境因素共同作用的結果。既往關于PBC的流行特征研究歐洲的數據較多，不同國家和地區PBC患病率差異較大。來自2000年-2015年希臘的數據[5]顯示，PBC患病率高達582/100萬，一項薈萃分析[6]發現亞太地區PBC總體患病率119/100萬，其中日本和中國為191/100萬，韓國和澳大利亞僅為39.1/100萬。研究[1,7]發現男女PBC患病率差異也較顯著，男女比約為1∶4.6～9。同時，研究[8]發現PBC也是遺傳性很強的疾病，PBC患者同胞的患病風險比普通人高9.5倍，在雙胞胎PBC患者中，同卵雙胞胎的同病率高達63%。綜合以上研究均表明PBC存在明顯的地域種族及性別差異。我國目前對于少數民族PBC的研究未見報道，不同民族間是否存在差異仍然未知。筆者前期對維吾爾族PBC患病臨床特征進行了研究，發現維吾爾族PBC發病平均年齡為45歲左右,男女比約為1∶6[9]。本研究發現65例哈薩克族PBC患者平均發病年齡為48歲左右，男女比約為1∶8，不同民族及種族間的差別仍需要進行大樣本的流行病學調查。

乏力是PBC患者最早出現也是最常見的臨床癥狀，研究[10]發現40%～80%的PBC患者有乏力癥狀。本研究發現哈薩克族PBC患者有53.85%(35/65)出現乏力癥狀，由于本研究為回顧性研究，很多患者不會主動告知乏力癥狀，病例資料中乏力癥狀可能記錄不全，因此實際乏力比例可能更高。

AMA及其亞型AMA-M2是PBC特異性抗體，尤其是AMA-M2對PBC診斷的敏感度高達93%，特異度幾乎為100%。研究[11]表明約95%的PBC患者AMA抗體陽性。本研究發現65例哈薩克族AMA陽性率為92.31%(60/65)，AMA-M2陽性率為86.15%(56/65)。gp210和sp100也是PBC的特異性自身抗體，PBC患者gp210 陽性率為10%～40%，對PBC診斷的特異度高達99%，sp100陽性率為10%～30%，對PBC診斷的特異度達97%[12]。本研究65例哈薩克族抗gp210陽性率38.46%(25/65)，sp100陽性率24.62%(16/65)。

干燥綜合征是PBC最常見的并發癥，發病率為33.3%～72%[13]。我國的一項研究[14]表明PBC患者合并干燥綜合征的比例為37.6%(121/322)。本研究中65例哈薩克族PBC患者檢出干燥綜合征7例(10.77%)，較少的干燥綜合征檢出率或許是哈薩克族與其他種族不同的特征，也可能與樣本量較少有關，需要今后進一步擴大樣本量驗證。Heathcote[15]報道20%的PBC患者合并橋本甲狀腺炎，本研究中65例哈薩克族PBC患者合并橋本氏甲狀腺炎21.54%(14/65)。本研究僅檢出1例PBC合并系統性紅斑狼瘡病例，可能與樣本量較小有關。

骨質疏松是PBC的常見并發癥，有骨折高風險的骨量減少患者也可診斷為骨質疏松[16-17]。PBC患者中20%～52%合并骨質疏松[18]，骨折風險是普通人群的2倍[19]。本研究54例哈薩克族患者的的骨質疏松發生率高達61.11%，哈薩克族PBC是否為骨質疏松高風險人群需要更大樣本量進一步研究驗證。

目前沒有研究報道PBC患者易于合并缺鐵性貧血。本組患者中缺鐵性貧血的患病率為21.54%。根據2012年中國居民營養與慢性病報告，中國6歲以上居民貧血患病率為9.6%，孕婦患病率17.2%。對于哈薩克族貧血患病率的研究也僅限于孕婦合并貧血的報道，布爾布汗·哈什肯別克等[20]研究新疆阿勒泰地區哈薩克族孕婦貧血發生率高達73.83%，較漢族孕婦(17.23%)明顯增高(P<0.05)，并進一步分析了哈薩克族貧血發生率高的原因考慮與哈薩克族飲食習慣有關。本研究中哈薩克族PBC合并貧血發生率較高也可能與哈薩克族本身貧血患病率高有關。

綜上所述，本研究發現哈薩克族PBC好發于48歲左右女性，男女比約為1∶8，主要臨床表現為乏力、納差、黃疸、皮膚瘙癢。肝功能以GGT、ALP升高較明顯，AMA及特異性抗體AMA-M2陽性率高。易于合并骨質疏松、橋本氏甲狀腺炎及缺鐵性貧血。因樣本量較小，尚需要進行大樣本流行病學調查進一步驗證。