同型半胱氨酸在肝纖維化和肝硬化發展中的作用

王亞剛， 胡國信

1 廣州醫科大學， 廣州 510006； 2 北京大學深圳醫院 感染病科，廣東 深圳 518035；3 深圳市福田區慢性病防治院， 廣東 深圳 518000

1 同型半胱氨酸(Hcy)概述及代謝

1.1 Hcy概述 Hcy(2-氨基-4-巰基丁酸)又稱為高半胱氨酸，是一種含硫的非必需氨基酸蛋氨酸在人體內代謝過程中的一種重要中間產物[1]，幾乎存在于人體的所有細胞中。其常以與蛋白相結合的形式存在于人體中(約80%)，其中最為常見的是與白蛋白相結合。較多的試驗已經證實Hcy是一種與心腦血管疾病有關的損傷因子，它對血管反應性和血管生成具有重要影響，并且是一種常見的多臟器損傷因子，與體內的多個臟器損傷如：糖尿病、腎臟病變、骨骼系統疾病甚至精神疾病等具有明顯的相關性，因此Hcy在醫學界被稱為“新一代膽固醇”。但是到目前為止國內外卻鮮有關于Hcy和肝纖維化、肝硬化的相互作用及機制的綜述。

Hcy具有檢測方便、檢測試劑價格低廉、與多種臟器損害關系密切、特異性較高等特點，因此被越來越多的臨床醫生及科研人員所重視，從最初的單純用于心腦血管病的診斷評估，到現在已廣泛應用于肝纖維化、肝硬化、腎衰竭、腫瘤等病變監測及預后的判斷。

1.2 Hcy的代謝 人體內Hcy主要通過以下幾種代謝方式：(1)在維生素B12催化作用下，Hcy可甲基化生成蛋氨酸；(2)在肝臟內，Hcy與甜菜堿反應生成蛋氨酸；(3)在維生素B6的作用下Hcy生成胱硫醚；(4)Hcy發生自身氧化等[2]。在這些代謝途徑中，有一些酶起著至關重要的作用：(1)Hcy在代謝形成蛋氨酸的過程中需要蛋氨酸合成酶及葉酸循環參與下才可以正常進行；(2)甲鈷胺是蛋氨酸合成酶的輔酶，同時Hcy代謝形成胱硫醚的過程中也需要胱硫醚合成酶的參與；(3)蛋氨酸循環過程中需要在葉酸循環的參與下進行，葉酸循環的關鍵酶是亞甲基四氫葉酸還原酶。因此在整個Hcy的代謝過程中，維生素B6、葉酸、維生素B12、甜菜堿為整個代謝過程中較為關鍵的催化劑，其中甲鈷胺(維生素B12中的一種成分)是蛋氨酸合成酶的關鍵催化劑，葉酸是葉酸循環的核心，同時維生素B12是亞甲基四氫葉酸還原酶中最重要的催化劑，而維生素B6則是胱硫醚合成酶的重要催化劑，甜菜堿則是這個循環中的重要的底物(圖1)。因此當維生素B6、維生素B12、葉酸中的一種或幾種催化及代謝障礙時，就會導致Hcy的代謝障礙，從而使Hcy在血漿中水平升高。如營養攝入不足、酗酒、低酮飲食、妊娠、藥物等皆可引起Hcy血癥。

圖1 Hcy代謝途徑

2 Hcy對肝纖維化、肝硬化的影響

國內外多個研究發現Hcy與肝纖維化、肝硬化具有明顯的相關性，肝臟病變的患者與健康人群比較血漿中Hcy的水平明顯升高。Bosy等[3]通過對43例經肝穿刺活檢證實為肝硬化的患者進行試驗，結果顯示74%的患者血漿Hcy水平升高，并且隨著肝纖維化、肝硬化患者肝功能分級升高，患者血漿Hcy水平會相應升高。此外國內多個研究發現當肝病患者經過治療改善肝功能后，患者血漿Hcy水平有明顯下降趨勢，下降程度具有統計學意義。Medici等[4]通過對24例酒精性肝病(ALD)患者進行肝活檢結果顯示, 所有ALD患者血清Hcy水平均明顯升高，研究同時證實了Hcy的轉硫途徑對于ALD患者具有非常重要的生理意義，該研究結論同時表明Hcy在ALD的診斷、預后評估方面都具有重要意義。同樣的Zemlianitsyna等[5]通過對患有糖尿病的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的人體試驗研究發現，Hcy和肝纖維化、肝硬化之間有明確的相關性，并且Hcy可作為肝纖維化、肝硬化的標志因子和獨立預測因子。Hu等[6]在一項共納入1143名志愿者關于正常血糖患者血清Hcy與NAFLD的臨床研究中發現，NAFLD患者中血清Hcy明顯升高，差異有統計學意義；該研究還顯示血清Hcy是肝纖維化、肝硬化獨立的危險因素，而且作為判斷NAFLD預后的指標具有重要意義。血漿Hcy在肝纖維化、肝硬化等慢性肝損傷患者中可以作為臨床評估病情嚴重程度的指標，并有著較高的敏感度(91%)和特異度(89%)[7]。

3 Hcy在肝纖維化、肝硬化發展中的作用及機制

血漿Hcy作為肝纖維化、肝硬化的一種重要、獨立的損害因子，其影響肝纖維化、肝硬化患者肝功能可能有以下幾種機制。

3.1 Hcy通過一氧化氮(NO)等中間遞質影響肝纖維化、肝硬化 流行病學調查研究[8]發現，Hcy是動脈粥樣硬化和血栓性血管病的獨立危險因素，機制可能與Hcy的巰基反應性有關。Stamler等[9]研究發現，Hcy可導致人體內NO水平失衡，NO與Hcy水平之間的漸進不平衡而導致不能維持硫-亞硝基化合物(S-NO)形成。國外有研究[10]發現，硫醇在NO和內皮衍生的松弛因子存在下反應形成S-NO，該物質為具有強效血管擴張和抗血小板作用的化合物。另外van der Graaff等[11]的動物研究證實了血管擴張劑的肝內作用降低、血管收縮劑的反應性增加，將導致肝內血管阻力增加，進而導致功能障礙。此外Tung等[12]研究發現血清Hcy可通過影響血管活性物質的水平改變來增加肝內血流阻力，使得門靜脈系膜側支增加及肝內血管反映異常，從而誘發或加重肝纖維化、肝硬化。除此以外Hcy還具有直接增強血小板聚集、促進血栓形成的作用。因此體內Hcy可通過NO代謝等中間遞質來誘發或促進肝纖維化、肝硬化。

3.2 Hcy通過氧化應激反應影響肝纖維化、肝硬化 氧化應激是肝纖維化、肝硬化重要且獨立的危險因素。有研究[13]指出Hcy和氧化應激具有密切的相關性，趙杰等[14]通過對國內外多個研究結果整理發現，氧化應激可通過多個途徑誘發、加重肝纖維化肝硬化。在有氧條件下Hcy極不穩，容易互相發生反應，產生活性氧，氧化低密度脂蛋白、損傷血管內皮、促進血管壁平滑肌細胞增殖等，導致動脈粥樣硬化，同時還可以激活體內凝血系統，導致肝臟出凝血系統障礙。Kumar等[15]研究發現，經Hcy處理的動物的皮層和海馬中觀察到活性氧、脂質過氧化物水平增加，表明Hcy具有強大的氧化能力。此外Hcy可通過激發體內的氧化應激反應，使體內脂質過氧化物水平增加，進而導致對肝細胞的損害[16-17]。并且Hcy還可通過特異性的抑制谷胱甘肽過氧化物酶等，來削弱機體的抗氧化能力，進而引起機體的氧化應激反應從而對肝細胞造成損傷[18-19]。

另一方面，組織中的還原型谷胱甘肽被認為在抵制氧化應激、抑制脂質過氧化反應中發揮至關重要的作用，Mohammadian等[20]在葉酸對膽汁淤積和肝纖維化、肝硬化大鼠血脂異常和血清Hcy的影響試驗中發現，肝纖維化、肝硬化大鼠可以通過補充葉酸降低Hcy而增加抗氧化特性來保護肝臟免受損傷,El-Missiry等[21]在大鼠實驗中亦發現相同結論。Ford等[22]通過試驗發現了降低Hcy可增加氧化代謝來減少氧化應激和炎癥的功效的初步證據。而國內外多個研究[23]發現還原型谷胱甘肽在治療高Hcy相關的血管性病變中具有較好的療效。因此可推斷出Hcy可通過氧化應激途徑促進肝纖維化、肝硬化的發生和進展。

3.3 Hcy通過影響人體血糖代謝來影響肝纖維化、肝硬化 國內外研究共識認為Hcy和糖尿病及血糖水平具有明顯相關性。研究發現Hcy可以通過升高糖尿病患者的肌酐及尿素氮水平，加重患者的胰島素抵抗。Li等[24]研究發現Hcy通過誘導脂肪組織的內質網應激來抑制胰島素的敏感性。

研究[25-26]發現血糖代謝和肝臟病變間具有明顯的相關性。方舒等[27]在小鼠實驗中發現,糖尿病小鼠有明顯的肝纖維化改變(P<0.001)。國內外多個研究[28-29]也證實糖尿病、高血糖與肝纖維化、肝硬化具有密切的相關性。另外有研究[30]報道，患有糖尿病大鼠的肝臟表現為肝竇擴張、肝臟細胞脂肪變性，并出現進行性肝小葉結構損傷、肝纖維化、肝細胞內細胞器減少、變性，表明高血糖通過“多重打擊”損害肝臟的超微結構，進而導致肝細胞病變、死亡。Hu等[6]對血糖正常者的血清Hcy與NAFLD的相關性進行了研究，納入了1143例樣本量，研究證實，Hcy與NAFLD患者胰島素抵抗的嚴重程度密切相關，并且證實了胰島素抵抗均為肝臟病變的獨立危險因素。Pang等[31]通過對50萬人的研究發現，糖尿病和高血糖與肝硬化發病呈正相關，糖尿病患者發生肝硬化的風險是無糖尿病患者的1.81倍，在非糖尿病患者中，血糖每升高1單位(mmol/L)，肝硬化風險增加1.07倍。因此有理由推斷，Hcy可通過影響人體血糖代謝及胰島素抵抗誘發或加重肝纖維化、肝硬化。

3.4 Hcy通過影響凝血及血小板聚集影響肝纖維化、肝硬化 國外有研究通過大鼠實驗發現Hcy可通過影響凝血反應、增加血小板聚集作用來引起并加重肝纖維化、肝硬化。Tung等[32]對誘導的肝纖維化大鼠模型試驗發現血小板衍生生長因子明顯增加。李素新等[33]報道，凝血因子可通過多個途徑誘發人體肝纖維化的發生、加重肝纖維化的進展，且抗凝等治療可通過影響凝血因子而緩解肝纖維化的程度。越來越多的證據表明血小板在肝臟穩態和病理生物學，以及肝損傷和愈合等多個階段都有非常重要的作用。血小板可通過促進通過竇狀內皮的白細胞募集而促成肝臟炎癥的發生，同時是還可以激活效應細胞，從而放大肝臟損傷，并通過改變肝細胞和細胞因子環境來驅動肝臟保護和肝毒性過程。因此可以得出結論，Hcy可通過影響凝血及血小板的聚集功能來影響肝纖維化、肝硬化。

3.5 其他機制 Hcy是蛋氨酸代謝的重要環節。蛋氨酸是肝細胞的一種保護成分，應用蛋氨酸在治療肝纖維化、肝硬化上有一定作用，且與劑量呈正相關性，而蛋氨酸的代謝障礙可誘發、加重肝纖維化、肝硬化。

Medici等[34]實驗證實Hcy轉硫途徑的異常可導致并加重肝纖維化。此外Hcy可通過環氧化物水解酶代謝途徑、透明質酸途徑等多個途徑對肝臟產生影響，誘發或加重肝纖維化、肝硬化。

4 問題與展望

目前較多研究顯示，Hcy作為肝臟的一種獨立并重要的損傷因子，其與肝纖維化、肝硬化患者肝功能障礙程度呈明顯的正相關。目前仍有一些問題需要研究解決：(1)肝纖維化、肝硬化患者經過治療原發肝臟病變后，患者血漿中Hcy水平會相應有所下降，那么對于肝纖維化、肝硬化患者給予抗Hcy治療對肝功能及預后有無影響？(2)對非高Hcy的肝纖維化、肝硬化患者抗Hcy治療是否有益？(3)肝纖維化、肝硬化患者體內Hcy處于什么范圍對肝纖維化、肝硬化治療及預后最有益？希望通過進一步的研究解答，將肝纖維化、肝硬化的治療邁向新的臺階。