土大黃苷的藥理作用及機制研究進展

辛杰　王振　陳敏　林祥杰　張波

中圖分類號 R285.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）11-1386-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.11.18

摘 要 目的：了解土大黃苷的藥理活性及其作用機制，以期為其相關新藥開發及臨床應用提供參考。方法：以“土大黃苷”“丹葉大黃素”“藥理活性”“藥理作用”“作用機制”“Rhaponticin”“Rhapontin”“Rhapontigenin”“Pharmacological activity”“Mechanism”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、ScienceDirect、PubMed、Web of Science等數據庫中組合查詢2000年1月-2020年1月發表的相關文獻，對土大黃苷的藥理活性及其作用機制進行總結歸納。結果與結論：共檢索到相關文獻173篇，其中有效文獻36篇。土大黃苷的藥理作用十分豐富，包括抗腫瘤（作用機制與抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞轉移和血管生成、抑制脂肪酸合成酶活性及表達有關）、抗炎（作用機制與抑制炎癥因子表達、炎癥介質產生有關）、抗氧化（作用機制與清除自由基和激活過氧化氫酶有關）、抗肺纖維化（作用機制與抑制原代肺纖維細胞變異及肺部炎癥因子表達、減少膠原蛋白沉積有關）、抗血栓（作用機制與抗血小板凝集有關）、降血糖（作用機制與增強胰島素功能有關）、抗阿爾茨海默病（作用機制與抑制細胞外β淀粉樣蛋白1～42沉積和單胺氧化酶活性有關）等。另一方面，土大黃苷經腸道代謝后的產物丹葉大黃素在抗炎、抗血栓等方面也具有良好的活性，提示土大黃苷是一個良好的先導化合物，后續可深入研究土大黃苷及代謝產物的藥理活性和作用機制，并開發土大黃苷相關制劑，為其新藥開發及臨床應用提供參考。

關鍵詞 土大黃苷;丹葉大黃素;藥理作用;作用機制

土大黃苷為二苯乙烯類衍生物，化學名為3-羥基-5-[（1E）-2-（3-羥基-4-甲氧基苯基）乙烯基]苯基-β-D-葡萄糖苷，廣泛存在于蓼科大黃屬植物中[1]。土大黃苷藥理活性豐富，可與人血清白蛋白結合，從而被運載至靶位發揮藥效[2];另外，土大黃苷還可經腸胃吸收并經人體腸道微生物菌群作用生成代謝產物丹葉大黃素，進而通過丹葉大黃素發揮更多生物活性[3]。由此可知，土大黃苷是一種極具潛力的新藥開發先導化合物。基于此，筆者以“土大黃苷”“丹葉大黃素”“藥理活性”“藥理作用”“作用機制”“Rhaponticin”“Rhapontin”“Rhapontigenin”“Pharmacological activity”“Mechanism”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、ScienceDirect、PubMed、Web of Science等數據庫中組合查詢2000年1月-2020年1月發表的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻173篇，其中有效文獻36篇。現對土大黃苷的藥理作用及機制進行總結歸納，以期為土大黃苷相關的新藥開發及臨床應用提供參考。

1 土大黃苷的藥理作用及機制

1.1 抗腫瘤作用及機制

土大黃苷對肝癌、乳腺癌、肺腺癌、人口腔表皮樣癌、人前列腺癌、胃癌等多種癌細胞均具有抗腫瘤活性，主要作用機制包括抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞轉移和血管生成、抑制腫瘤細胞脂肪酸合成酶活性及表達等多種途徑。

1.1.1 抑制腫瘤細胞增殖 時小燕等[4]利用不同濃度的土大黃苷溶液（100～250 μmol/L）處理人肝癌SMMC- 7721細胞12～48 h后，分別觀察細胞形態并檢測肝癌細胞的增殖抑制率、超氧化物歧化酶（SOD）活性。結果表明，土大黃苷在100～250 μmol/L范圍內可顯著抑制肝癌細胞增殖，且呈現出濃度和時間依賴性;此外，土大黃苷對肝癌細胞的抑制作用與SOD活性成正相關，說明土大黃苷對肝癌增殖抑制機制可能與增強SOD活性有關。

趙素容等[5]以乳腺癌SK-BR-3細胞為研究對象，使用不同濃度土大黃苷溶液（50～600 μmol/L）處理細胞72 h后發現，不同濃度土大黃苷對SK-BR-3細胞均有增殖抑制作用，且具有時間和濃度依賴性;另外，磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）蛋白的表達水平隨土大黃苷的濃度增加而減少，提示土大黃苷抑制乳腺癌細胞增殖的作用機制可能與抑制p-Akt蛋白的表達有關。

1.1.2 誘導腫瘤細胞凋亡 趙素容等[6]采用Annexin V-FITC/PI雙染色法考察了土大黃苷對SK-BR-3細胞凋亡的影響。結果表明，土大黃苷在100～400 μmol/L范圍內可顯著誘導SK-BR-3細胞凋亡，其機制可能包括抑制B淋巴細胞瘤2（Bcl-2）蛋白表達，促進凋亡前體蛋白（Bax蛋白）表達以及激活胱天蛋白酶3（Caspase-3）等多個方面的協同作用。

Hiroshige H等[7]使用不同濃度土大黃苷（50～200? ?μmol/L）溶液處理人胃癌KATO Ⅲ細胞3 d后發現，細胞微觀形態發生了顯著變化且細胞基因組DNA裂解為寡核苷酸碎片，說明土大黃苷可誘導KATO Ⅲ細胞凋亡;當向土大黃苷處理組添加抗氧化劑（N-乙酰-L-半胱氨酸，5 mmol/L）后發現，土大黃苷對該細胞的誘導凋亡效果消失，說明其誘導細胞凋亡的機制與活性氧有關。

1.1.3 抑制腫瘤細胞轉移和血管生成 癌細胞轉移是惡性腫瘤的先兆，也是導致癌癥高病死率的重要因素之一[8]。Kim A等[9]通過劃痕遷移（侵襲）試驗、轉板遷移（侵襲）試驗和3D球形細胞侵襲試驗發現，不同濃度土大黃苷（25～100 μmol/L）可通過抑制缺氧誘導因子1α（HIF-1α）信號通路進而有效抑制人乳腺癌MDA- MB231細胞的群落形成、轉移和組織入侵;同時，經人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）試驗和雞胚尿囊膜試驗發現，土大黃苷可通過抑制血管生成因子（VEGF）表達從而有效抑制血管網絡生成，提示土大黃苷可通過抑制原發腫瘤細胞擴散和組織入侵，從而控制惡性腫瘤發展。

1.1.4 抑制脂肪酸合成酶活性及表達 脂肪酸合成酶（FAS）是催化合成長鏈脂肪酸的關鍵酶，相關研究發現，在多種腫瘤細胞中FAS表達量明顯增高，但正常細胞中卻未見此變化，提示FAS抑制劑可作為抗腫瘤藥物的新藥研發方向之一[10]。Li P等[11]通過細胞外試驗研究發現，土大黃苷可抑制FAS活性，其半數抑制濃度（IC50）為73.2 μmol/L;進一步使用不同濃度土大黃苷（100～400? μmol/L）處理人乳腺癌MCF-7細胞24 h后發現，土大黃苷濃度為100 μmol/L時即可顯著抑制細胞內FAS活性;同時，免疫印跡試驗結果顯示，土大黃苷可抑制FAS的表達，且呈濃度依賴性。

1.2 抗炎作用及機制

土大黃苷具有一定的抗炎活性，其主要作用機制包括抑制炎癥因子表達和減少炎癥介質產生。

1.2.1 抑制炎癥因子表達 潰瘍性結腸炎是一種慢性、易反復的炎癥性腸病，其發病機制尚不完全明確，但腸上皮屏障的破壞和持續產生的促炎性細胞因子已證實是其發病的重要因素[12]。相關研究發現，土大黃苷（100 mg/kg）可顯著降低葡聚糖硫酸鈉誘導的急性胃腸炎模型小鼠的疾病活動指數，同時保護腸黏膜細胞和結腸組織，抑制髓過氧化物酶（MPO）活性，還可顯著降低多種炎癥因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-? 1β）、IL-8、IL-10]水平，抑制致炎因子IL-1β、轉化生長因子β （TGF-β）的mRNA表達;土大黃苷可顯著抑制NLRP3炎性小體活性，抑制Caspase-1和環氧合酶2的表達;此外，土大黃苷還可通過抑制腸上皮細胞凋亡、調節腸道緊密連接蛋白，從而發揮抗結腸炎的作用[13]。

脂氧合酶（LOX）是不飽和脂肪酸代謝的關鍵酶類，可刺激炎癥因子的產生，參與多種炎癥反應過程[14]。Ngoc TM等[15]通過體外試驗證實，土大黃苷可與亞油酸在LOX的活性部位產生競爭性結合，從而抑制LOX活性，提示土大黃苷可通過抑制LOX活性發揮抗炎活性。

1.2.2 抑制炎癥介質產生 一氧化氮（NO）是由NO合酶（NOS）氧化L-精氨酸生成的炎癥介質，其過量表達在炎癥反應中發揮了重要作用[16]。相關研究發現，土大黃苷和丹葉大黃素均可抑制脂多糖誘導的小鼠腹膜漿細胞、骨髓造血細胞和貼壁細胞中NO的產生，且丹葉大黃素抑制效果優于土大黃苷;免疫印跡法檢測結果顯示，丹葉大黃素（100 μmol）可完全抑制誘導型NOS（iNOS）的表達[17]。Wei WC等[13]在土大黃苷治療葡聚糖硫酸鈉誘導的急性胃腸炎模型小鼠研究中發現，土大黃苷亦可以抑制iNOS的表達。以上研究表明，土大黃苷和丹葉大黃素均可通過抑制iNOS的表達從而減少NO的產生，以發揮抗炎活性，提示土大黃苷可通過其代謝產物丹葉大黃素更好地發揮抑制炎癥介質分泌作用。

1.3 抗氧化作用及機制

Yong Y等[18]通過氧自由基吸收能力試驗發現，土大黃苷具有較強的抗氧化能力。Hisashi M等[19]通過自由基清除試驗發現，土大黃苷具有較強的清除1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基的能力;還可抑制兔血紅細胞膜的脂質過氧化。

Zhang R等[20]以倉鼠肺成纖維細胞V79-4為研究對象，通過H2O2 處理V79-4細胞后發現，土大黃苷對細胞內過氧化物、DPPH自由基和H2O2等均具有較好的清除能力，其作用機制與激活H2O2酶有關。

1.4 抗肺纖維化作用及機制

肺纖維化是以成纖維細胞增殖及大量細胞外基質聚集并伴炎癥損傷、組織結構破壞為特征的一大類肺疾病的終末期改變[21]。土大黃苷可通過抑制原代肺纖維細胞（PLFs）變異、改善肺部炎癥、減少膠原蛋白沉積等途徑發揮抗肺纖維化活性。

1.4.1 抑制PLFs變異 小鼠PLFs體外研究發現，土大黃苷（5 μmol/L）可有效減少TGF-β誘導的PLFs向成纖維細胞變異;免疫印跡法檢測結果顯示，土大黃苷可顯著抑制TGF-β誘導的α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和Ⅰ型膠原蛋白 （Col Ⅰ）的表達量，同時促進腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）表達;但向PLFs中加入AMPK抑制劑后，土大黃苷對細胞變異的抑制作用即被阻斷[22]。這提示土大黃苷抑制PLFs向成纖維細胞變異作用與激活AMPK活性有關。

1.4.2 抑制肺部炎癥因子表達 Tao L等[22]通過博萊霉素誘導肺纖維化模型小鼠，然后用不同劑量土大黃苷（25～100 mg/kg）連續灌胃給藥14 d后發現，土大黃苷可顯著改善博萊霉素引起的小鼠體質量減輕，提高小鼠存活率和肺指數從而抑制肺纖維化發展;通過檢測小鼠氣管肺泡灌洗液中炎癥相關因子水平發現，土大黃苷可顯著抑制小鼠肺細胞中TGF-β1、IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的分泌;此外，土大黃苷還可抑制MPO活性、抑制博萊霉素引起的HIF-1α過表達。這說明土大黃苷可顯著抑制小鼠肺部炎癥反應。

1.4.3 減少膠原蛋白沉積 賴氨酰氧化酶（Lox）可在細胞外基質氧化膠原蛋白和彈性蛋白上的特殊氨基酸殘基，使膠原蛋白和彈性蛋白形成共價鍵，在創傷修復方面發揮重要作用[23]。相關研究發現，土大黃苷可抑制TGF-β誘導的PLFs細胞中Lox2的表達上調;在博萊霉素誘導的肺纖維化模型小鼠中，土大黃苷還可以抑制Lox2 mRNA及蛋白的表達，同時降低α-SMA和Col Ⅰ等膠原蛋白沉積[22]。

1.5 抗血栓作用及機制

血栓是血流在心血管系統血管內面剝落處或修補處的表面所形成的小塊，其形成的根本因素是血液凝固和血小板黏附聚集，目前的抗血栓藥物也主要以抗凝血藥和抗血小板藥為主[24]。

Park EK等[25]向人離體血液中分別加入氯化鈣、凝血激素和牛凝血酶等促使凝血，然后分別監測凝血時間、血液活化部分凝血活酶時間、前凝血酶時間和凝血酶時間等凝血指標，結果發現，土大黃苷和丹葉大黃素均無抗凝血作用。該項目研究者又以離體大鼠血小板為研究對象，以腺苷二磷酸（ADP）和膠原蛋白作為促凝劑誘導大鼠血小板聚集以考察土大黃苷和丹葉大黃素的抗血小板凝集活性。濁度分析試驗結果顯示，土大黃苷和丹葉大黃素均可顯著抑制ADP和膠原蛋白引起的大鼠血小板凝集，且兩者對ADP的抑制效果均強于對膠原蛋白。研究者進一步進行動物實驗，分別通過灌胃給藥（土大黃苷，25～50 mg/kg）和腹腔注射給藥（丹葉大黃素，5 mg/kg）方式處理大鼠3 h后，采集大鼠血小板并分別利用ADP和膠原蛋白誘導血小板凝集。結果顯示，土大黃苷可有效抑制ADP引起的血小板凝集但對膠原蛋白促凝無抑制作用;丹葉大黃素對ADP和膠原蛋白引起的血小板凝集均有抑制效果，且對兩者的抑制效果相當。最后，通過血栓模型小鼠研究發現，土大黃苷和丹葉大黃素均可顯著降低小鼠病死率，且兩者的治療效果與阿司匹林相當。

Aburjai TA[26]通過向富含血小板的人血清中加入不同濃度的土大黃苷溶液共培養3 min，然后分別加入膠原蛋白和ADP以誘導血小板發生凝集反應，結果發現，土大黃苷可顯著抑制膠原蛋白引起的血小板凝集，但對ADP引起的血小板凝集的抑制作用偏弱。

1.6 抗過敏作用及機制

Park EK等[25]通過灌胃和腹腔注射2種不同給藥方式研究土大黃苷對免疫球蛋白E（IgE）介導的小鼠抗皮膚過敏反應發現，土大黃苷（100 mg/kg）經口服給藥抑制率可達53%，但土大黃苷腹腔注射給藥抑制率僅為18%;提示土大黃苷經口服給藥方式可有效發揮抗過敏作用，但作用機制還有待進一步研究。

1.7 降血糖作用及機制

胰島素與細胞糖吸收能力具有劑量依賴性，當糖濃度達到一定量時，胰島素將不再提高葡萄糖的吸收[27]。Choi SB等[28]向3T3-L1脂肪細胞培養液中分別加入0.2、10 nmol/L胰島素，然后加入土大黃苷觀察細胞糖攝取情況后發現，土大黃苷可顯著提高細胞糖攝取量;繼而研究土大黃苷對3T3-L1脂肪細胞中三酰甘油（TG）累積的影響后發現，土大黃苷（50 μmol/L）可提高細胞液中TG的含量，且效果與胰島素增敏劑吡格列酮類似;此外，利用Min6細胞研究土大黃苷對胰島素分泌的影響發現，土大黃苷在低糖或高糖基質中均不會增強胰島素分泌;在α-葡萄糖淀粉酶體外抑制試驗中發現，土大黃苷對α-葡萄糖淀粉酶活性無抑制作用。以上結果提示，土大黃苷降血糖作用機制主要是增強胰島素功能。

Chen J等[29]對KK/Ay糖尿病模型小鼠灌胃給藥土大黃苷（125 mg/kg）后，考察小鼠血糖和糖耐受情況，并分析多種生理生化指標。結果顯示，土大黃苷可顯著降低小鼠血糖濃度，增強糖耐受能力;各項生理指標如血清胰島素濃度、TG、低密度脂蛋白（LDL）、膽固醇（CHO）、非酯化脂肪酸（NEFA）水平等均顯著降低，僅高密度脂蛋白（HDL）水平升高;乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）等血清酶活性均顯著減弱。其中，TG和NEFA具有胰島素耐受性，但給予土大黃苷后小鼠血清中TG、NEFA以及胰島素水平均顯著降低，提示土大黃苷降血糖作用與胰島素增敏作用有關。此外，灌胃給予土大黃苷還會引起小鼠肝糖原水平升高和TG水平降低，減輕肝細胞的纖維化和脂肪變性。可見，土大黃苷在2型糖尿病及其并發癥的治療中具有較好的開發應用前景。

1.8 抗阿爾茨海默病及作用機制

土大黃苷可通過抑制細胞外β淀粉樣蛋白1～42? （Aβ1～42）沉積和單胺氧化酶（MAO）活性等途徑發揮抗阿爾茨海默病的作用。

1.8.1 抑制Aβ1～42沉積 Aβ1～42具有神經毒性，可引起細胞凋亡，Aβ1～42沉積是阿爾茨海默病的發病機制之一。相關研究發現，土大黃苷（20 μmol/L）可顯著抑制由Aβ1～42引起的人神經母細胞瘤IMR-32細胞凋亡，且當土大黃苷濃度達到30 μmol/L時，效果最佳[30]。

1.8.2 抑制MAO活性 MAO廣泛存在于生物組織線粒體外膜中，發揮外生和內源胺類的氧化脫氨基作用，而MAO抑制劑常用于抑郁、焦慮和阿爾茨海默病的治療[31]。Wei B等[32]首先從大鼠肝組織勻漿液中提取MAO，然后通過體外酶活性試驗發現，土大黃苷對MAO活性具有一定抑制作用，提示土大黃苷具有潛在的抗阿爾茨海默病作用。

1.9 抗β-地中海貧血及作用機制

鐵調素是一種由肝細胞分泌的多肽，可起到調控全身鐵代謝的作用，β-地中海貧血的病理過程中具有低鐵調素現象，因此增加鐵調素表達可作為治療β-地中海貧血的有效靶點[33]。張淼等[34]以含有土大黃苷（5 μmol/L）的細胞培養液分別處理人肝癌HepG2細胞、SMMC- 7721細胞和小鼠肝癌Hepa1-6細胞24 h后發現，土大黃苷可有效增加這3種肝癌細胞中鐵調素的含量，并可顯著提高人源性肝癌細胞中鐵調素mRNA的表達量，提示土大黃苷對β-地中海貧血的治療具有潛在的開發利用價值。

1.10 抗結核分枝桿菌及作用機制

結核病是由結核分枝桿菌引起的慢性傳染病，易產生耐藥性[35]。Smolarz HD等[36]從土大黃中分離得到8種化合物，其中6種（土大黃苷、去氧土大黃苷、白藜蘆醇、蘆薈大黃素、大黃酚、蘆薈苷）具有一定的抗結核分枝桿菌作用，且土大黃苷對結核分枝桿菌H37Ra和牛分枝桿菌的最低抑菌濃度均為128 μg/mL，最低殺菌濃度均為256 μg/mL，是鏈霉素抑菌效果的1/8～1/4。

2 結語

土大黃苷藥理作用十分豐富，包括抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗肺纖維化、抗血栓、抗過敏、降血糖、抗阿爾茨海默病、抗β-地中海貧血、抗結核分枝桿菌等。關于其藥理活性對應的作用機制大多已有較全面的研究，如抗腫瘤活性作用機制包括抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞轉移和血管生成、抑制脂肪酸合成酶活性及表達等;抗炎作用機制包括抑制炎癥因子表達和減少炎癥介質產生;抗氧化作用機制包括清除自由基和激活H2O2酶活性;抗肺纖維化作用機制包括抑制PLFs變異及肺部炎癥因子表達、減少膠原蛋白沉積等;抗血栓作用機制為抗血小板凝集;降血糖作用機制為增強胰島素功能;抗阿爾茨海默病作用機制為抑制細胞外Aβ1～42沉積和MAO活性;抗β-地中海貧血作用機制為提高鐵調素表達量等。另一方面，土大黃苷經腸道代謝后的產物丹葉大黃素在抗炎、抗血栓等方面也具有良好的活性，提示土大黃苷是一個良好的先導化合物，后續可深入研究土大黃苷及其代謝產物的藥理活性和作用機制，并開發土大黃苷相關制劑，為其新藥開發及臨床應用提供參考。

參考文獻

[ 1 ] 徐穎，郭增軍，譚林.土大黃苷研究進展[J].中國現代應用藥學雜志，2009，26（7）：549-552.

[ 2 ] 郭明，徐興濤，吳志武.中藥活性成分土大黃苷與人血清白蛋白的結合反應機制研究[J].藥學學報，2011，46（9）：1084-1092.

[ 3 ] KIM DH，PARK EK，BAE EA，et al. Metabolism of rhaponticin and chrysophanol 8-O-beta-D-glucopyranoside from the Rhizome of Rheum undulatum by human intestinal bacteria and their anti-allergic actions[J]. Biol Pharm Bull，2000，23（7）：830-833.

[ 4 ] 時小燕，趙瑋，王天曉，等.土大黃苷對人肝癌細胞SMMC- 7721增殖和分化的影響[J].中國醫療前沿，2012，7（1）：11-13.

[ 5 ] 趙素容，段海峰，許尹，等.土大黃苷對乳腺癌細胞SK- BR-3增殖的影響[J].軍事醫學科學院院刊，2010，34（5）：444-446.

[ 6 ] 趙素容，劉浩，梁穎，等.土大黃苷對人乳腺癌細胞SK- BR-3凋亡的影響[J].蚌埠醫學院學報，2012，37（7）：845-847.

[ 7 ] HIROSHIGE H，KEIJI T，TOSHIAKI I，et al. Induction of apoptosis by rhapontin having stilbene moiety，a component of rhubarb （Rheum officinale Baillon） in human stomach cancer KATO Ⅲ cells[J]. Oncology Rep，2007，18（2）：347-351.

[ 8 ] VALASTYAN S，WEINBERG RA. Tumor metastasis：molecular insights and evolving paradigms[J]. Cell，2011，147（2）：275-292.

[ 9 ] KIM A，MA J. Rhaponticin decreases the metastatic and angiogenic abilities of cancer cells via suppression of the HIF-1α pathway[J]. Int J Oncology，2018.DOI：10.3892/ijo.2018.4479.

[10] FRANCIS PK. Fatty-acid synthase and human cancer：new perspectives on its role in tumor biology[J]. Nutrition，2000，16（3）：202-208.

[11] LI P，TIAN W，WANG X，et al. Inhibitory effect of desoxyrhaponticin and rhaponticin，two natural stilbene glycosides from the Tibetan nutritional food Rheum tanguticum Maxim. ex Balf.，on fatty acid synthase and human breast cancer cells[J]. Food Func，2014，5（2）：251-256.

[12] LEBEER S，VANDERLEYDEN J，DE KSCJ. Host interactions of probiotic bacterial surface molecules：comparison with commensals and pathogens[J]. Nat Rev Microbiol，2010，8（3）：171-183.

[13] WEI WC，WANG L，ZHOU K，et al. Rhapontin ameliorates colonic epithelial dysfunction inexperimental colitis through SIRT1 signaling[J]. Int Immunopharmacol，2017. DOI：10.1016/j.intimp.2016.11.024.

[14] 崔麗麗，楊蕊，王立娜，等. 12/15-脂氧合酶及研究進展[J].臨床薈萃，2009，24（13）：1182-1185.

[15] NGOC TM，MINH PTH，HUNG TM，et al. Lipoxygenase inhibitory constituents from rhubarb[J]. Arch Pharm Res，2008，31（5）：598-605.

[16] 王強，廖清奎.一氧化氮在炎癥反應中的作用[J].醫學綜述，2002，8（4）：198-200.

[17] HISASHI M，TADASHI K，TOSHIO M，et al. Effects of stilbene constituents from rhubarb on nitric oxide production in lipopolysaccharide-activated macrophages[J]. Bioorg Med Chem Lett，2000，10（4）：323-327.

[18] YONG Y，SALEEM A，GUERRERO-ANALCO J，et al. Larix laricina bark，a traditional medicine used by the Cree of Eeyou Istchee：antioxidant constituents and in vitro permeability across Caco-2 cell monolayers[J]. J Ethnopharm，2016. DOI：10.1016/j.jep.2016.10.054.

[19] HISASHI M，TOSHIO M，IWAO T，et al. Antioxidant constituents from rhubarb：structural requirements of stilbenes for the activity and structures of two new anthraquinone glucosides[J]. Bioorg Med Chem，2001，9（1）：41-50.

[20] ZHANG R，KANG KA，PIAO MJ，et al. Rhapontigenin from Rheum undulatum protects against oxidative-stress- induced cell damage through antioxidant activity[J]. J Toxicol Env Heal A，2007，70（13）：1155-1166.

[21] 趙晨宇，尹雯，李志勇，等.肺纖維化的臨床藥物治療新進展[J].中國藥房，2014，25（10）：928-932.

[22] TAO L，CAO J，WEI W，et al. Protective role of rhapontin in experimental pulmonary fibrosis in vitro and in vivo[J]. Int Immunopharmacol，2017. DOI：10.1016/j.intimp.2017. 03.020.

[23] CHEN M，CHEUNG FWK，CHAN MH，et al. Protective roles of cordyceps on lung fibrosis in cellular and rat models[J]. J Ethnopharmacol，2012，143（2）：448-454.

[24] 朱文婷.抗血栓藥物研究進展[J].中國臨床藥學雜志，2018，27（5）：365-370.

[25] PARK EK，CHOO MK，YOON HK，et al. Antithrombotic and antiallergic activities of rhaponticin from Rhei Rhizoma are activated by human intestinal bacteria[J]. Arch Pharm Res，2002，25（4）：528-533.

[26] ABURJAI TA. Anti-platelet stilbenes from aerial parts of Rheum palaestinum[J]. Phytochem，2000，55（5）：407-410.

[27] 張懷民，傅秀慧，鄭海洲.中藥活性成分治療2型糖尿病及其并發癥作用機制的研究進展[J].中國藥房，2016，27（22）：3151-3153.

[28] CHOI SB，KO BS，PARK SK，et al. Insulin sensitizing and alpha-glucoamylase inhibitory action of sennosides，rheins and rhaponticin in Rhei Rhizoma[J]. Life Sci，2006，78（9）：934-942.

[29] CHEN J，MA M，Lu Y，et al. Rhaponticin from rhubarb rhizomes alleviates liver steatosis and improves blood glucose and lipid profiles in KK/Ay diabetic mice[J]. Planta Med，2009，75（5）：472-477.

[30] MISITI F，SAMPAOLESE B，MEZZOGORI D，et al. Protective effect of rhubarb derivatives on amyloid beta （1-42） peptide-induced apoptosis in IMR-32 cells：a case of nutrigenomic[J]. Brain Res Bull，2006，71（1/2/3）：29- 36.

[31] FERNANDEZ HH，CHEN JJ. Monamine oxidase inhibitors：current and emerging agents for parkinson disease[J]. Clin Neuropharmacol，2007，30（3）：150-168.

[32] WEI B，YANG ZD，SHI DF，et al. Inhibition of monoamine oxidase by stilbenes from Rheum palmatum[J]. Iran J Pharm Res，2016，15（4）：885-892.

[33] 任峰，肖莉，李健，等.鐵調素與地中海貧血研究進展[J].新鄉醫學院學報，2016，33（4）：329-331.

[34] 張淼，郭春雨，孫明月，等.土大黃苷、胡黃連苷Ⅱ對肝癌細胞Hepcidin表達的影響[J].山西大學學報（自然科學版），2015，38（4）：715-720.

[35] 安婷婷，周蕾，蔣昌河，等.抗結核分枝桿菌化合物結構特征及體外活性的研究進展[J].中國藥房，2019，30（17）：2424-2430.

[36] SMOLARZ HD，SWATKO-OSSOR M，GINALSKA G， et al. Antimycobacterial effect of extract and its components from Rheum rhaponticum[J]. J AOAC Int，2013，96（1）：155-160.

（收稿日期：2020-03-07 修回日期：2020-04-17）

（編輯：唐曉蓮）