香連胃漂浮片的制備及體外釋放研究

余巧　李大煒　徐英輝　梁可　祁銀德

〔摘要〕 目的 制備香連胃漂浮片并考察其體外釋放性能。方法 以羥丙基甲基纖維素K4M（hydroxypropyl methylcellulose K4M，HPMC-K4M）、十六醇、碳酸氫鈉（NaHCO3）、乳糖、聚維酮K30（povidone K30，PVP-K30）、硬脂酸鎂為輔料，采用粉末壓片法制備香連胃漂浮片;以鹽酸小檗堿的累積釋放度為指標(biāo)考察制劑的體外釋藥性能;采用正交試驗(yàn)對HPMC-K4M、十六醇、NaHCO3用量進(jìn)行優(yōu)選。通過數(shù)據(jù)擬合方程探討制劑中鹽酸小檗堿、木香烴內(nèi)酯的釋藥機(jī)制。結(jié)果 最優(yōu)處方為香連復(fù)方提取物60.0 g、HPMC-K4M 30.0 g、十六醇8.0 g、NaHCO3 8.0 g、乳糖 8.0 g、PVP-K30 4.8 g、硬脂酸鎂1.2 g（200片量）。指標(biāo)成分鹽酸小檗堿和木香烴內(nèi)酯的體外釋藥特性均符合Riger Peppas模型，為擴(kuò)散與骨架溶蝕協(xié)同作用。結(jié)論 成功制得香連胃漂浮片，漂浮滯后時(shí)間短，持續(xù)漂浮時(shí)間長，且具有緩釋特性。

〔關(guān)鍵詞〕 胃漂浮片;香連丸;體外釋放行為;正交試驗(yàn)

〔中圖分類號〕R283.6? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.05.010

〔Abstract〕 Objective To prepare Xianglian gastric floating tablets and investigate the release behaviors in vitro. Methods Xianglian gastric floating tablets were prepared by full powder compression method using hydroxypropyl methylcellulose K4M （HPMC-K4M）， hexadecanol， sodium bicarbonate （NaHCO3）， lactose， povidone K30 （PVP-K30）， magnesium stearate as excipients; the accumulative release rate of berberine hydrochloride was used as evaluation index. The orthogonal test was used to optimize the dosage of HPMC-K4M， hexadecanol and NaHCO3; Through the data fitting equation， the release mechanism of berberine hydrochloride and woody hydrocarbon lactone in the preparation was discussed. Results The optimized formulation was as follows： Xianglian compound extracts 60.0 g， HPMC-K4M 30.0 g， hexadecanol 8.0 g， NaHCO3 8.0 g， lactose 8.0 g， PVP-K30 4.8 g， magnesium stearate 1.2 g （dosage of 200 tablets）. The drug release of berberine hydrochloride and costunolide fitted Riger Peppas models， and were synergistic action of diffusion and matrix erode. Conclusion Xianglian gastric floating tablets are prepared successfully， showing fast onset， long floating and sustained-release.

〔Keywords〕 gastric floating tablet; Xianglian pill; in vitro release behaviors; orthogonal test

香連丸是治下痢的古代名方，始見于唐代李絳的《兵部手集方》，但現(xiàn)今所用之香連丸實(shí)質(zhì)上源于《太平惠民和劑局方》之大香連丸，以木香與黃連（吳茱萸制）1∶4配伍組成[1-2]。方中木香行氣止痛，健脾消食;黃連清熱燥濕，瀉火解毒，疏肝和胃止嘔，二者合用，有清熱燥濕，行氣止痛之功效[3]。大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明[4-9]，香連丸具有抗胃潰瘍、抗腹瀉、抗?jié)冃越Y(jié)腸炎及抗菌等多種藥理活性，主要用于淺表性胃炎、痢疾、腸炎等消化系統(tǒng)疾病的治療。本研究將香連丸處方研制成胃內(nèi)漂浮制劑，有利于延長藥物在胃內(nèi)停留和釋放的時(shí)間，增加藥物與胃黏膜的接觸，以期更好地發(fā)揮抗?jié)兒捅Ｗo(hù)胃黏膜等作用。

1 材料

1.1? 儀器

SHIMADZU LC-16高效液相色譜儀（日本島津公司）;JA3003電子天平（上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司）;B00Y型高速多功能粉碎機(jī)（永康市鉑歐五金制品有限公司）;RE-3000A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海越眾儀器設(shè)備有限公司）;BPG-9240A鼓風(fēng)干燥箱（上海百典儀器設(shè)備有限公司）;TDP-6單沖式壓片機(jī)（吉首市中誠制藥機(jī)械廠）;BZF-50真空干燥箱（上海博迅實(shí)業(yè)有限公司）;RC-6D溶出度測試儀（天津市新天光分析儀器技術(shù)有限公司）。

1.2? 藥材與試劑

鹽酸小檗堿對照品（批號：170113）、木香烴內(nèi)酯對照品（批號：190321）均購于北京世紀(jì)奧科生物技術(shù)有限公司，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%;木香（批號：190103311）、黃連（吳茱萸制，批號：190304361）均購于康美藥業(yè)股份有限公司;羥丙甲基纖維素K4M（hydroxypropylmethylcellulose K4M，HPMC-K4M）（批號：20180942）、羥丙甲基纖維素K15M（hydroxypropyl methylcellulose K15M，HPMC-K15M）（批號：20190048）、羥丙甲基纖維素K100M（hydroxypropyl methylcellulose K100M，HPMC-K100M）（批號：20180631）均購于山東赫達(dá)股份有限公司;十六醇（批號：171019，西隴科學(xué)股份有限公司）;硬脂酸（批號：20180316）、碳酸氫鈉（批號：20180505）均購于天津市永大化學(xué)試劑有限公司;碳酸鈉（批號：20171101，臺山市粵橋試劑塑料有限公司）;碳酸鈣（批號：190509，天津市百世化工有限公司）;聚維酮K30（povidone K30，PVP-K30）（批號：BSF190617，合肥巴斯夫生物科技有限公司）;乳糖（批號：171017）、硬脂酸鎂（批號：20161024）均購于天津市大茂化學(xué)試劑廠;甲醇、乙腈均為色譜純。

2 方法與結(jié)果

2.1? 香連胃漂浮片的制備

2.1.1? 香連復(fù)方提取物的制備? 取黃連（吳茱萸制）400 g粉碎成粗粉，加入2倍量70%乙醇浸漬24 h，再以14倍量70%乙醇2～3 mL/（min·kg）速度進(jìn)行滲漉提取，收集漉液，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，干燥，粉碎成細(xì)粉;取木香100 g粉碎成細(xì)粉，與上述黃連提取物細(xì)粉混勻，即得香連復(fù)方提取物（其中鹽酸小檗堿含量為11.704%，木香烴內(nèi)酯含量為0.863%）。

2.1.2? 香連胃漂浮片的制備? 依次稱取處方量的香連復(fù)方提取物和輔料（HPMC、十六醇、NaHCO3、乳糖、PVP-K30），分別過80目篩，等量遞加使其混勻，加入1%硬脂酸鎂，混勻后粉末直接壓片。考慮到本制劑的藥材處方日服劑量與原香連丸日服劑量相同，且胃漂浮片需要加入大量輔料以保證漂浮性能，故設(shè)計(jì)香連胃漂浮片中每片含香連復(fù)方提取物0.3 g，輔料用量控制在0.3 g，片重控制在0.6 g。

2.2? 鹽酸小檗堿含量測定

2.2.1? 色譜條件? 色譜柱 LiChrospher C18色譜柱（4.0 mm×250 mm，5 μm）;檢測波長345 nm;流動相為乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液（30∶70），以磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0;流速1.0 mL/min;柱溫25 ℃;進(jìn)樣量10 μL。

2.2.2? 線性關(guān)系考察? 精密稱取鹽酸小檗堿對照品適量，加甲醇溶解制成含鹽酸小檗堿512.0 μg/mL的對照品溶液。取鹽酸小檗堿對照品溶液依次稀釋至4.096、10.24、20.48、51.20、102.4、256.0 μg/mL 6個(gè)不同濃度，分別進(jìn)樣10 μL，以峰面積（Y）為縱坐標(biāo)，鹽酸小檗堿濃度（X）為橫坐標(biāo)，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。

回歸方程：Y=30269 X-65152，r=0.9999

表明鹽酸小檗堿濃度為4.096～256.0 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.2.3? 方法學(xué)考察? 精密度試驗(yàn)RSD為1.19%、重復(fù)性試驗(yàn)RSD為1.32%，24 h穩(wěn)定性試驗(yàn)RSD為1.36%，均符合相關(guān)要求。加樣回收率試驗(yàn)中得到低、中、高3個(gè)濃度鹽酸小檗堿的平均加樣回收率分別為102.14%、102.43%和102.20%，RSD分別為2.02%、1.46%和1.43%，表明該法回收率良好。

2.3? 木香烴內(nèi)酯含量測定

2.3.1? 色譜條件? 色譜柱LiChrospher C18色譜柱（4.0 mm×250 mm，5 μm）;檢測波長225 nm;流動相為甲醇-水（65∶35）;流速0.8 mL/min;柱溫25 ℃;進(jìn)樣量10 μL。

2.3.2? 線性關(guān)系考察? 精密稱取木香烴內(nèi)酯對照品適量，加甲醇溶解制成含木香烴內(nèi)酯344.00 μg/mL的對照品溶液。取木香烴內(nèi)酯對照品溶液依次稀釋至0.110 08、0.550 40、1.376 0、2.752 0、6.880 0、13.760 μg/mL

6個(gè)不同濃度，分別進(jìn)樣10 μL，以峰面積（Y）為縱坐標(biāo)，木香烴內(nèi)酯濃度（X）為橫坐標(biāo)，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。

回歸方程：Y=21 954X-256.88，r=0.999 9

表明木香烴內(nèi)酯濃度為0.110 08～13.760 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.3.3? 方法學(xué)考察? 精密度試驗(yàn)RSD為1.11%、重復(fù)性試驗(yàn)RSD為1.49%，24 h穩(wěn)定性試驗(yàn)RSD為1.19%，均符合相關(guān)要求。加樣回收率試驗(yàn)中得到低、中、高3個(gè)濃度木香烴內(nèi)酯的平均加樣回收率分別為100.36%、102.44%和102.09%，RSD分別為2.37%、1.21%和1.92%，表明該法回收率良好。

2.4? 質(zhì)量評價(jià)指標(biāo)

2.4.1? 體外漂浮性能? 以0.1 mol/L鹽酸溶液900 mL為釋放介質(zhì)，溫度（37.0±0.5） ℃，轉(zhuǎn)速（100±1） r/min，用秒表記時(shí)。以漂浮滯后時(shí)間（floating lag

time， FLT，即片劑從投入到介質(zhì)中至持續(xù)漂浮在液面而不下沉的時(shí)間）和持續(xù)漂浮時(shí)間（total floating time， TFT，即片劑能持續(xù)漂浮在介質(zhì)表面的時(shí)間）為指標(biāo)考察香連胃漂浮片的體外漂浮性能[10]。

2.4.2? 體外累積釋放度? 依據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》（四部）溶出度與釋放度測定第一法——籃法[11]，轉(zhuǎn)速（100±1） r/min，溫度（37.0±0.5） ℃，溶出介質(zhì)為0.1 mol/L鹽酸溶液900 mL。經(jīng)1、2、4、6、8、10 h每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣5 mL（同時(shí)補(bǔ)充相同溫度、體積的新鮮介質(zhì)），過0.45 μm微孔濾膜。取濾液經(jīng)HPLC測定鹽酸小檗堿和木香烴內(nèi)酯含量，計(jì)算累積釋放度。

2.5? 單因素考察法篩選處方中各輔料的種類和型號

2.5.1? 骨架材料型號的篩選? 以FLT、TFT為指標(biāo)考察漂浮性能，以綜合評分（Y）[12-13]為指標(biāo)考察釋藥性能。

Y=|Q2 h-30%|+|Q4 h-50%|+|Q10 h-90%|

式中：Q2 h、Q4 h、Q10 h為鹽酸小檗堿在2、4、10 h的累積釋放度，Y值越小說明釋放越接近相應(yīng)時(shí)間下的預(yù)期目標(biāo)。

考察3種不同型號的HPMC骨架材料（HPMC-K4M、HPMC-K15M、HPMC-K100M）對漂浮及釋藥性能的影響。每片片重600 mg，均含香連復(fù)方提取物300 mg，HPMC 120 mg，十六醇50 mg， NaHCO3 50 mg，乳糖50 mg，PVP-K30 24 mg，硬脂酸鎂6 mg。

結(jié)果表明，使用3種不同型號的HPMC骨架材料，胃漂浮片的FLT均在3 min中之內(nèi)，TFT均在10 h以上，符合漂浮要求[14]。鹽酸小檗堿的累積釋放度隨著骨架材料黏度的增大而減小，同時(shí)綜合評分也增加，故最終選擇黏度最小的HPMC-K4M為骨架材料。結(jié)果見表1。

2.5.2? 助漂劑種類的篩選? 采用HPMC-K4M為骨架材料，考察十六醇、蜂蠟、硬脂酸作助漂劑對漂浮及釋藥性能的影響。助漂劑用量均為每片50 mg，其他原、輔料比例及考察方法同“2.5.1”。結(jié)果表明，十六醇、蜂蠟、硬脂酸在壓片后均能迅速起漂，F(xiàn)LT均在3 min中之內(nèi)，但硬脂酸的TFT僅為8 h，不能達(dá)到漂浮要求;十六醇和蜂蠟的TFT均在10 h以上，達(dá)漂浮要求，但在制備過程中發(fā)現(xiàn)蜂蠟粉碎較為困難，用其作為助漂劑難以粉末直接壓片，故選擇十六醇為助漂劑。

2.5.3? 起泡劑種類的篩選? 考察NaHCO3、Na2CO3、CaCO3作起泡劑對漂浮及釋藥性能的影響。處方均采用HPMC-K4M為骨架材料，十六醇為助漂劑，起泡劑用量均為每片50 mg，其他原、輔料比例及考察方法同“2.5.1”。結(jié)果，以NaHCO3為起泡劑FLT在3 min之內(nèi)，TFT>10 h，符合要求。而以Na2CO3、CaCO3為起泡劑難以起漂，F(xiàn)LT均超過5 min，不符合漂浮要求，故選NaHCO3作為起泡劑。

2.5.4? 填充劑種類的篩選? 考察乳糖、微晶纖維素、可壓性淀粉作填充劑對漂浮及釋藥性能的影響。處方均采用HPMC-K4M為骨架材料，十六醇為助漂劑，NaHCO3為起泡劑，其他原、輔料比例及考察方法同“2.5.1”。結(jié)果表明，乳糖和微晶纖維素綜合評分較低，且以乳糖為填充劑FLT比微晶纖維素短，在1 min中之內(nèi)，三者TFT均在10 h以上，故選擇乳糖為填充劑。結(jié)果見表2。

2.6? 正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化胃內(nèi)漂浮片處方

2.6.1? 因素與水平? 以HPMC-K4M（A）、十六醇（B）、NaHCO3（C）用量為考察因素，采用L9（34）正交表設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)（表3）。

2.6.2? 結(jié)果分析? 按正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（表3）稱取輔料，按“2.1.2”項(xiàng)下方法制備香連胃漂浮片。每個(gè)處方200片，除HPMC-K4M、十六醇、NaHCO3外，分別含香連復(fù)方提取物60.0 g、PVP-K30 4.8 g、硬脂酸鎂1.2 g，余下以乳糖補(bǔ)足重量。以綜合評分（Y）為指標(biāo)考察釋藥性能，結(jié)果見表4，方差分析見表5。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各處方均能在3 min內(nèi)起漂并持續(xù)漂浮10 h以上，即FLT<3 min，TFT>10 h，符合漂浮要求。但鹽酸小檗堿體外累積釋放度綜合評分Y受因素A、B、C影響程度依次為A>C>B，其中因素A對綜合評分有顯著影響。直觀分析表明，最佳工藝條件為A3B1C1。因此制劑成型工藝為：稱取香連復(fù)方提取物60.0 g、HPMC-K4M 30.0 g、十六醇8 g、NaHCO3 8 g、乳糖8 g、PVP-K30 4.8 g，分別過80目篩，等量遞加混勻后，加入硬脂酸鎂1.2 g，混勻后粉末直接壓片，片重（0.60±0.03） g。

2.7? 驗(yàn)證試驗(yàn)

按照“2.6”正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化所得的制劑成型工藝制備3批香連胃漂浮片（批號：20191114、20191117、20191119），分別放大10倍，每批2 000片，結(jié)果見表6。

2.8? 體外多成分釋藥規(guī)律研究

本制劑主要由黃連（吳茱萸制）和木香制成，因此選擇代表性成分鹽酸小檗堿、木香烴內(nèi)酯為評價(jià)指標(biāo)。采用零級、一級、Higuchi及Riger Peppas釋放模型對鹽酸小檗堿、木香烴內(nèi)酯的體外釋放進(jìn)行數(shù)據(jù)擬合。結(jié)果表明，鹽酸小檗堿、木香烴內(nèi)酯的釋放更符合Riger Peppas釋放模型，釋放參數(shù)分別為0.655 8、0.718 7，均介于0.45～0.89之間。根據(jù)釋放參數(shù)判斷，鹽酸小檗堿、木香烴內(nèi)酯均為非Ficks釋放，即擴(kuò)散與骨架溶蝕協(xié)同作用[14-15]。

采用相似因子法（f2）法[14，16]判斷鹽酸小檗堿、木香烴內(nèi)酯體外釋藥曲線的相似性，如果f2大于50，則可認(rèn)為兩條曲線是相似的。結(jié)果表明相似因子f2等于72，說明制劑中兩指標(biāo)均衡釋放。結(jié)果見圖1、表7。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)選擇HPMC為骨架材料制備香連胃內(nèi)漂浮片，屬于漂浮型胃滯留給藥系統(tǒng)[17-18]。該系統(tǒng)可延長藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，改善藥物吸收，提高臨床療效[19]。由于不同黏度的骨架材料對藥物的釋放影響較大，故考察了3種不同類型的HPMC骨架材料，發(fā)現(xiàn)黏度太大的骨架材料（如HPMC-K100M）易在水中溶脹形成稠厚的凝膠層，反而阻礙藥物的釋放。除骨架材料外，還需要加入疏水性和密度小的十六醇作為助漂劑，幫助制劑迅速起漂且保持漂浮狀態(tài)。NaHCO3作為起泡劑，在胃酸環(huán)境下產(chǎn)生的氣泡被HPMC凝膠骨架包裹，也有利于片劑漂浮。

在優(yōu)化處方時(shí)，以綜合評分（Y）為指標(biāo)考察釋藥性能，選擇了3個(gè)考察時(shí)間點(diǎn)：2 h主要考察制劑是否能快速起效且成分沒有突釋，4 h考察藥物是否能達(dá)到緩釋效應(yīng)，10 h考察藥物釋放是否完全。考慮到本制劑處方中黃連的比例遠(yuǎn)大于木香，且本制劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)主要來源于黃連生物堿，故計(jì)算綜合評分時(shí)選擇鹽酸小檗堿作為指標(biāo)成分。

正交實(shí)驗(yàn)表明，藥物的釋放主要受HPMC用量的影響，HPMC用量較小，片劑骨架容易崩解，易引起突釋。最后優(yōu)化制得的香連胃漂浮片具有良好的體外漂浮性能和緩釋性能，鹽酸小檗堿和木香烴內(nèi)酯的釋放模型以Riger Peppas模型擬合為最佳，釋放機(jī)制均為非Ficks釋放，即擴(kuò)散與骨架溶蝕協(xié)同作用，且鹽酸小檗堿和木香烴內(nèi)酯體外釋放曲線相似因子（f2）大于50，即鹽酸小檗堿和木香烴內(nèi)酯在體外均衡釋放。

本研究制備的香連胃漂浮片既有良好的體外漂浮性能，又可以緩速釋藥，且工藝簡單，易于生產(chǎn)。

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（本文編輯? 楊? 瑛）