類胡蘿卜素產(chǎn)業(yè)的研究分析

項學(xué)兵 王平 翟德偉,2 王城鋒 章益波 陳新志＊

（1.浙江省新昌縣浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，浙江紹興312500；2.浙江省杭州市浙江大學(xué)，浙江杭州310000）

0 引言

類胡蘿卜素是一種具有特殊營養(yǎng)價值的脂溶性物質(zhì)，有能力轉(zhuǎn)換為必需的維生素，它也是一類能夠給動植物提供天然色彩的非常重要的色素，同時它也是一種重要的抗氧化劑，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、保健、食品、飼料的營養(yǎng)強化和著色等各個方面[1～2]。目前產(chǎn)業(yè)化的類胡蘿卜素種類主要包括β-胡蘿卜素、角黃素、番茄紅素、蝦青素、玉米黃素、葉黃素以及阿樸酯等，在這些產(chǎn)品應(yīng)用中，又以β-胡蘿卜素，角黃素和蝦青素的市場應(yīng)用最廣，附加值最高，產(chǎn)品主要以合成方法為主[3]，現(xiàn)有的生產(chǎn)廠家包括DSM 公司、BASF 公司、浙江醫(yī)藥股份公司、新和成股份有限公司等，相關(guān)產(chǎn)品的利潤都很高，產(chǎn)業(yè)價值非常大。

1 β-胡蘿卜素

β-胡蘿卜素（β-carotene）不溶于水，微溶于植物油，在脂肪族和芳香族烴中有中等的溶解性，易溶于二氯甲烷、丙酮等。β-胡蘿卜素的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易在光照和加熱時發(fā)生氧化分解。β-胡蘿卜素對心血管疾病、某些腫瘤、衰老、光敏性疾病、白內(nèi)障的發(fā)生發(fā)展具有一定的預(yù)防、延緩和輔助治療作用，提高機體的免疫功能。β-胡蘿卜素是一種強抗氧維生素，其淬滅活性氧和清除自由基能力的生理活性是維生素E的十五倍，可以保護(hù)機體組織不受氧化自由基的毒害，具有抗癌、抗心血管疾病和抗白內(nèi)障等保健功能[4～5]。

β-胡蘿卜素主要有合成型和天然型，天然型又分為發(fā)酵法和植物提取法。受原料含量和純度低的限制，天然型β-胡蘿卜素產(chǎn)量很小，全球β-胡蘿卜素產(chǎn)量約在80～100噸/年。相比天然型，合成型β-胡蘿卜素價格較低，產(chǎn)量和市場規(guī)模相對較大，2020年全球產(chǎn)量可能到達(dá)1000噸[6]。

β-胡蘿卜素

1.1 β-胡蘿卜素的合成路線

1.1.1 C19+C2+C19路線

Roche 公司（2005 年相關(guān)部門轉(zhuǎn)至DSM 公司）率先完成β-胡蘿卜素的化學(xué)合成[7]，以β-紫羅蘭酮為起始原料，先合成C14醛，經(jīng)縮醛保護(hù)后，再與乙烯基醚縮合，得到C16醛，然后與丙烯基醚縮合，得到C19 醛，最后與乙炔的雙格氏試劑加成得到β-胡蘿卜素，反應(yīng)方程式見圖1。

圖1 C19+C2+C19路線合成β-胡蘿卜素

1.1.2 C15+C10+C15路線

BASF公司以β-紫羅蘭酮為原料，與乙炔加成、選擇性還原三鍵得到乙烯基-β-紫羅蘭醇，再與三苯基膦反應(yīng)形成C15 三苯基膦鹽，最后以C15+C10+C15的連接方法經(jīng)Wittig 反應(yīng)得到β-胡蘿卜素[8]，反應(yīng)方程式見圖2。

圖2 C15+C10+C15路線通過Wittig反應(yīng)合成β-胡蘿卜素

1.1.3 C15+C10+C15路線：

國內(nèi)部分廠家采用的是與BASF類似的合成β-胡蘿卜素工藝方法，主要是使用C15 膦酸酯代替經(jīng)典的C15 三苯基膦鹽的技術(shù)[9]。在工藝過程中，使用亞磷酸酯代替三苯基磷進(jìn)行反應(yīng)，生成C15 膦酸酯，最后以C15+C10+C15 的連接方法經(jīng)Wittig反應(yīng)得到β-胡蘿卜素，反應(yīng)方程式見圖3。該方法有很大的優(yōu)點，即避免使用和處理毒性較大的三苯基膦和三苯基氧膦。

圖3 C15+C10+C15路線通過Wittig-Horner反應(yīng)合成β-胡蘿卜素

2 角黃素

角黃素(Canthaxanthin)，又稱斑蝥黃，在結(jié)構(gòu)上與β-胡蘿卜素相似，不同的是角黃素每一個β-酮芷環(huán)上有一個羰基，易溶于二氯甲烷、丙酮和二硫化碳等有機溶劑，由于吸收光作用而呈現(xiàn)深紅褐色。角黃素淬滅活性氧的活性和清除自由基能力是β-胡蘿卜素的兩倍。角黃素同樣具有重要的生理作用，具有保護(hù)機體組織、延緩衰老、抗癌防止心血管疾病等，同時在水產(chǎn)、家禽養(yǎng)殖等動物飼料添加劑方面，也可以使動物的外觀和卵更加鮮麗。國際市場角黃素價格是β-胡蘿卜素價格的近兩倍，F(xiàn)DA/WHO早就批準(zhǔn)角黃素列入食品添加劑，并制定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[1,10]。

市場上銷售的角黃素主要也有天然型和合成型，天然型角黃素主要通過生物發(fā)酵法獲得，但由于發(fā)酵技術(shù)未能獲得大的突破，產(chǎn)量很小，成本很高，基本沒有太大的價值。合成型角黃素價格相對便宜，之前相關(guān)技術(shù)主要被Roche公司和BASF公司所壟斷，很難被開發(fā)，后期由于技術(shù)被突破，而且能夠?qū)嶒灝a(chǎn)業(yè)化，產(chǎn)品也被部分國內(nèi)公司開始生產(chǎn)[10]。

角黃素

2.1 角黃素的合成路線

2.1.1 C40→C40路線

采用直接使用β-胡蘿卜素一步氧化得到角黃素的工藝路線[11]，之前由于工藝的原因，得到的產(chǎn)品純度較低，現(xiàn)在基本克服了相關(guān)問題，工藝比較成熟，得到的角黃素收率和質(zhì)量都較高，工藝的成本也較低，各大廠家基本是采用此方法。工藝過程中，氧化反應(yīng)的氧化劑為氯酸鈉，催化劑采用碘化鉀，反應(yīng)十分完全，反應(yīng)后經(jīng)過處理直接得到產(chǎn)品角黃素，反應(yīng)方程式見圖4。

圖4 從β-胡蘿卜素直接氧化法合成角黃素

2.1.2 C20+2C10→C40路線

Roche公司最先開發(fā)出角黃素的合成方法[12]，采用C20雙縮醛與C10化合物得到C40骨架，隨后酸水解得到角黃素，反應(yīng)方程式見圖5。

圖5 C20+2C10→C40路線合成角黃素

2.1.3 2C15+C10→C40路線

BASF 公司隨后也開發(fā)了C15 三苯基膦鹽與C10 化合物縮合得到角黃素的工藝方法[13]，后經(jīng)過國內(nèi)企業(yè)改進(jìn)，以膦酸酯替代三苯基膦為主要特征的工藝方法。工藝方式以α-紫羅蘭酮為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)得到C15化合物三苯基膦鹽，此C15化合物再與2,7-二甲基-2,4,6-庚三烯-1,8-二醛發(fā)生Wittig 縮合反應(yīng)得到C40化合物角黃素，反應(yīng)方程式見圖6。

圖6 2C15+C10→C40路線

3 蝦青素

蝦青素是一種紫紅色晶體，結(jié)構(gòu)上在角黃素的β-酮芷環(huán)上多一個羥基，其本身穩(wěn)定性不高，易氧化、見光易分解，不溶于水，可溶于有機溶劑二氯甲烷、丙酮等。蝦青素的氧化性極強，它淬滅單線態(tài)氧和捕捉自由基的能力比β-胡蘿卜素高10 余倍，具有清除體內(nèi)自由基等多方面的生理作用，增強免疫力、抑制腫瘤、抗衰老、抗腫瘤、預(yù)防心腦血管疾病等作用，國際上已將其應(yīng)用于保健食品、高檔化妝品、藥品等領(lǐng)域中，具有廣闊的應(yīng)用前景[14]。

蝦青素也存在天然型和合成型的分別，天然型蝦青素主要來自于提取工藝，成本較高，價格昂貴，市場較小。目前90%以上的蝦青素都是通過化學(xué)合成法得到，但合成蝦青素難度很大，技術(shù)上要求很高，國內(nèi)外對蝦青素的需求量越來越大，僅是用于水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的飼料級蝦青素，每年世界用量就在200噸左右，市場和利潤都非常高[15]。

蝦青素的結(jié)構(gòu)式

3.1 蝦青素的合成方法

3.1.1 角黃素繼續(xù)氧化的路線

采用直接角黃素氧化得到蝦青素的工藝路線是最直接的方式[16]，但這種工藝路線步驟有點多，中間體不穩(wěn)定，純度難以保證，工藝暫時得到的產(chǎn)品蝦青素收率和質(zhì)量均較差，還沒有應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。工藝中角黃素的兩個羰基在強堿作用下形成烯醇雙負(fù)離子，與三甲基氯硅烷反應(yīng)形成雙烯醇硅醚，用間氯過氧苯甲酸選擇性雙鍵環(huán)氧化，最后水解得到蝦青素，見圖7。

圖7 以角黃素為原料合成蝦青素

3.1.2 C9+C6→C15，2C15+C10→C40路線

Roche 公司最先完成蝦青素的合成工藝路線[17]，工藝中先以氧代異佛爾酮為起始原料，雙鍵在堿性條件下環(huán)氧化，堿性水解，氫化還原，羥基和羰基的雙保護(hù)，得到重要中間體C9合成單元；再使用丙酮和甲醛水溶液在微堿性條件下發(fā)生羥醛反應(yīng)得到羥基丁酮，草酸脫水得到丁烯酮，同乙炔加成，硫酸重排得到重要的中間體六碳醇，將其羥基保護(hù)后得到此路線合成蝦青素的C6 合成單元；然后C6 合成單元的炔基用二異丙氨基鋰處理后與C9合成單元的羰基加成，在酸催化下水解脫保護(hù)和叔醇脫水，再選擇性炔鍵還原成雙鍵，與三苯基膦溴化氫反應(yīng)得到C15 三苯基鹽；最后利用C10 與C15 三苯基鹽在堿存在下發(fā)生Wittig反應(yīng)得到C40化合物蝦青素，見圖8。

C9單元和C6單元工藝步驟略

C15單元的合成

蝦青素的合成

3.1.3 C9+C6→C15，2C15+C10→C40路線

國際和國內(nèi)最大的蝦青素生產(chǎn)廠家分別為BASF公司和新和成股份有限公司，它們的工藝路線合成工藝路線C9單元和蝦青素合成基本相同，主要不同在合成C15合成單元部分[18,19]，即采用支鏈C6叔醇的保護(hù)物與C9合成單元縮合得到C15合成單元，見圖9。

圖9 C15合成單元的合成

4 合成類胡蘿卜素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢

4.1 工藝技術(shù)不斷完善

目前，國際性大公司DSM和BASF的技術(shù)優(yōu)勢正逐步喪失，同時也形成了新的世界格局，國內(nèi)的部分大企業(yè)基本已形成了大規(guī)模生產(chǎn)合成類胡蘿卜的能力，創(chuàng)新能力也比較突出，技術(shù)壁壘一方面不斷被突破，另一方面也在不斷建立新的技術(shù)優(yōu)勢，同時也確定了小企業(yè)很難在短時間內(nèi)進(jìn)入該行業(yè)，所以產(chǎn)品利潤和產(chǎn)業(yè)價值在長時間內(nèi)仍然很高。

4.2 產(chǎn)能產(chǎn)量不斷增長

在過去幾十年里，由于合成類胡蘿卜技術(shù)方面的限制，全球類胡蘿卜素基本被DSM 和BASF 控制，國內(nèi)企業(yè)都收到了很大的限制。現(xiàn)在我們可能碰到了很好的時機，我國作為基礎(chǔ)化工原料的主要產(chǎn)地，原料得到很大的供應(yīng)，合成類胡蘿卜技術(shù)也得到了很大突破，未來的產(chǎn)能會得到很大的提升，產(chǎn)量會不斷擴大，2019 年全球產(chǎn)量達(dá)到1500 噸，中國達(dá)到550 噸，預(yù)計2020年可能達(dá)到1800噸，中國可能達(dá)到600～650噸[3]。

4.3 生產(chǎn)成本逐步占優(yōu)勢

我國有豐富的化工原料，是全球最主要的化工原料主產(chǎn)地，為合成類胡蘿卜產(chǎn)業(yè)提供了低廉的成本，雖然化工行業(yè)的環(huán)保和安全意識國家越來越重視，經(jīng)過國內(nèi)大企業(yè)的不斷努力，類胡蘿卜產(chǎn)業(yè)不斷健全和規(guī)范，成本優(yōu)勢會逐漸加大，產(chǎn)業(yè)價值也會不斷提高。

4.4 國際供應(yīng)缺口大

由于類胡蘿卜素在營養(yǎng)和飼料添加劑上的效果十分明顯，應(yīng)用價值大大提高，國際市場的規(guī)模很大，產(chǎn)品價格也居高不下，類胡蘿卜素在2015 年前產(chǎn)能在800 噸/年，產(chǎn)業(yè)規(guī)模7 億美元，現(xiàn)在該數(shù)值差不多翻了一倍，2019 年產(chǎn)能1500 噸，產(chǎn)業(yè)規(guī)模到達(dá)14億美元，國際供應(yīng)缺口非常大[3]。

5 結(jié)語

綜上所述，類胡蘿卜素廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、保健、食品、飼料的營養(yǎng)強化和著色等領(lǐng)域。文章主要介紹類胡蘿卜素最重要的三個產(chǎn)品β-胡蘿卜素、角黃素和蝦青素等產(chǎn)品的研究，涉及國際、國內(nèi)等合成方法、工業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)前景。