CalliSpheres載藥微球治療中晚期非小細胞肺癌短期療效分析

麻恒翔，李 玲，譚于飛，趙 兵，李海明，張華茹

(駐馬店市中心醫院，駐馬店 463000)

近年來研究發現，肺癌的發病率和死亡率增長較快[1]，且發病隱匿，早期多無特異性臨床表現，確診時多已發展至中晚期，失去切除機會。目前，臨床上對中晚期肺癌患者主要采取放療、化療進行治療，其不良反應較大，療效不盡如人意。為有效控制肺部腫瘤、減輕全身毒副作用，支氣管動脈化療栓塞術(bronchial artery chemoembolization, BACE)應運而生，BACE是在支氣管動脈灌注化療術(bronchial artery infusion, BAI)的基礎上發展而來，它不僅可以提高中晚期肺癌患者的生活質量，而且可以通過腫瘤降期提高手術的再次切除率[2]。近年來，隨著介入手術器械和材料的不斷改進，不同栓塞材料被大量研發應用于臨床中，DEB的出現對BACE具有重要意義，DEB具有攜帶并緩釋化療藥物和栓塞腫瘤血管的雙重作用。DEB-BACE通過利用新型栓塞材料負載藥物緩釋微球在瘤體內局部栓塞，降低進入血液循環系統的藥物濃度,提高腫瘤區藥物濃度以取得良好效果,同時降低了化療藥物帶來的全身毒副作用[3]。目前，DEB在肝臟腫瘤治療中的研究較為多見[4-7]，對肺癌患者的影響鮮有報道。Kennoki等[8-9]采用HepaSphere微球加載多西紫杉醇化療藥物對肺癌患者行DEB-BACE術，發現其療效顯著。本研究擬采用CalliSpheres載藥微球治療中晚期非小細胞肺癌，并對其短期療效及安全性進行評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年6月～2019年3月在本院進行DEB-BACE治療的36例中晚期非小細胞肺癌患者，其中男性20例，女性16例，平均年齡(58.24±11.37)歲。

納入標準：① 經病理學診斷確診的Ⅲ期或Ⅳ期非小細胞肺癌患者。② 年齡>18歲且無嚴重器官功能障礙者。③ 無法進行外科手術切除或既往放療、化療及靶向藥物治療失敗者。④ 預計生存期≥3個月者。⑤ 隨訪依從性良好者。

排除標準：① 嚴重肝、腎功能障礙患者。② 嚴重凝血機制障礙患者。③ 合并嚴重感染者。④ 合并妊娠者。⑤ 腫瘤廣泛轉移、終末期患者。

1.2 方法

本研究采用CalliSpheres微球(江蘇恒瑞醫藥公司，批號：20170413，規格：300～500 μm)行DEB-BACE術。

1.2.1CalliSpheres微球藥物加載

① 采用20 ml注射器將7 ml CalliSpheres載藥微球全部抽取出來，豎立靜置2～3 min后排出上清液，剩余載藥微球約3～4 ml。② 采用10 ml 5%葡萄糖水溶液完全溶解100 mg奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥公司，批號：20170521，規格：50 mg)。③ 用裝有微球的注射器將完全溶解的奧沙利鉑全部吸取，使微球與藥物充分混合均勻載藥，載藥時間30 min。④ 通過三通將載藥微球導入20 ml注射器，并與非離子型對比劑1∶1混勻，靜置5 min后使用。

1.2.2手術方法

采用改良Seldinger穿刺法行股動脈穿刺，穿刺成功后使用2.7F Progreat微導管(Terumo)超選擇性插管至肺癌供血動脈，向動脈內緩慢灌注吡柔比星(深圳萬樂藥業有限公司，批號：20170417，規格：10 mg)、吉西他濱(江蘇豪森藥業集團有限公司，批號：20170518，規格：0.2 g)水化液及混勻的CalliSphere載藥微球進行栓塞，直至終點，即數字減影血管造影顯示腫瘤染色完全消失，2～5次心跳范圍內腫瘤供血動脈中沒有造影劑流動[3]。

1.2.3臨床療效及安全性評價

對所有患者進行3～25個月的隨訪，記錄術前及術后1周、1個月患者的血常規及肝、腎功能。記錄術前及術后1個月內出現的不良反應及并發癥，并采用美國國家癌癥研究所制定的常見不良反應事件評價標準(CTCAE)4.0版[10]對其進行評價。采用mRECIST[11-12]對術后1個月、3個月、6個月患者的CT掃描結果進行評價。若結果為完全緩解(complete remission，CR)則進入隨訪；若為部分緩解(partial remission, PR)、疾病穩定(stable disease，SD)或疾病進展(progressive disease, PD)則需進行重復治療。客觀緩解率=CR+PR；疾病控制率=CR+PR+SD。

1.2.4統計學分析

2 結果

2.1 基線資料

36例中晚期非小細胞肺癌患者的基線資料如年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤類型、TNM分期，見表1。

表1 患者基線資料

2.2 血常規及肝、腎功能變化

與術前相比，術后1周WBC、PLT、ALT、AST、TBIL水平有所上升，有統計學差異(P<0.05)；Hb、ALB水平有所降低，有統計學差異(P<0.05)；RBC、Scr、eGFR無統計學差異。術后1個月各項指標水平與術前相比，無統計學差異(P>0.05)。見表2。

2.3 短期臨床療效

所有患者進行DEB-BACE術共47次，介入手術成功率100%。其中3例患者連續進行3次治療，5例患者連續進行2次治療，其余28例患者僅進行1次治療。隨訪1個月、3個月、6個月后采用mRECIST進行效果評價，結果見表3。

2.4 不良反應及并發癥

多數患者出現一過性栓塞后綜合征，表現為發熱、乏力、食欲降低、栓塞部位疼痛等，給予對癥處理后，癥狀緩解。術后所有患者均未出現肝、腎功能衰竭、骨髓抑制、心臟毒性及脊髓動脈損傷等情況。

指標 術前術后1周t值aP值a術后1個月t值bP值bWBC(109/L)6.37±0.8411.26±2.50-3.210.0337.47±0.93-1.520.203RBC(1012/L)4.22±0.784.77±1.54-0.550.6104.30±1.25-0.090.930Hb(g/L)110.11±2.10105.12±2.012.970.041107.33±2.511.470.215PLT(U/L)258.45±19.51328.54±19.56-4.400.012294.56±28.56-1.810.144ALT(109/L)18.37±5.8332.52±5.99-2.930.04322.82±3.42-1.140.317AST(U/L)21.69±0.9929.38±3.67-5.730.00525.55±2.24-2.730.053TBIL(μmol/L)6.30±0.8810.31±1.53-2.970.0417.20±0.99-1.530.202ALB(g/L)39.03±3.7132.98±2.302.980.04138.58±4.230.1370.898Scr(μmol/L)75.12±13.2769.54±16.441.170.32673.54±14.110.920.429eGFR[ml/(min·1.73m2)]84.07±26.1291.43±25.76-0.760.52386.84±25.97-0.510.696

a：術后1周與術前比較； b：術后1個月與術前比較

表3 患者術后短期臨床療效 n(%)

表4 非小細胞肺癌患者術后常見不良反應 例

2.5 短期療效影響因素

中央型與周圍型肺癌有效率無統計學差異(P>0.05)。腺癌有效率高于鱗癌，有統計學差異(P<0.05)。Ⅲ期與Ⅳ期肺癌有效率無統計學差異(P>0.05)。見表5。

表5 DEB-BACE短期臨床療效與不同因素間的相關性分析 例

2.6 生存情況

截至隨訪終止，共計23例患者死亡，生存中位時間為14個月。6個月、1年和2年的生存率分別為100%、63.89%和36.11%。

3 討論

2018年全球癌癥統計數據報告顯示，肺癌是全球發病率和死亡率最高的癌癥[13-14]，其中非小細胞肺癌占原發性肺癌的80%以上[15]，且一經發現多為中晚期，傳統放療、化療效果欠佳。TACE在將抗腫瘤藥物集中于腫瘤區域的同時還能阻斷腫瘤的滋養動脈血流，進而誘發細胞缺氧大量殺死腫瘤細胞。CalliSpheres微球以聚乙烯醇(PVA)主鏈為骨架，通過共價鍵與交聯劑和活性炭等連接，可加載表柔比星、鉑類等藥物，彈性較高，既能緩慢、長時間持續釋放藥物，又能在血管內緊密聚集，強化栓塞療效。目前大量研究表明，CalliSpheres微球在癌癥患者治療中安全有效且耐受良好[16-18]。

本研究結果顯示，DEB-BACE術后1個月腫瘤客觀緩解率為77.78%，疾病控制率為94.45%；術后3個月腫瘤客觀緩解率為69.45%，疾病控制率為88.89%；術后6個月客觀緩解率為58.33%，疾病控制率為83.33%。原因可能為微球加載藥物后具有良好的親水性和彈性，容易實現腫瘤的滋養血管床末梢栓塞，從而提高有效率[3]。術后有11例患者出現腹痛，占比30.56%；9例出現嘔吐，占比25.00%；7例出現發熱癥狀，占比19.44%。給予對癥治療后癥狀均有所緩解。分析原因，DEB-BACE可以通過提高腫瘤栓塞部位的化療藥物濃度而降低周圍循環的藥物濃度，進而減少術后不良反應的發生。患者DEB-BACE術后可出現肝功能的可逆性損傷，表現為術后1周出現WBC、PLT、ALT、AST、TBIL水平有所上升，Hb、ALB水平有所降低，術后1個月基本恢復正常。分析原因，CalliSpheres微球加載藥物后粒徑較大無法到達毛細血管網，從而有效降低小膽管及肝細胞損傷的風險[19]。術后腎功能未受到明顯影響。

本研究結果顯示，患者6個月、1年和2年的生存率分別為100%、63.89%和36.11%。與白亮亮[3]的研究(100%、61.5%和9.2%)略有不同，主要表現為2年生存率有明顯差異，分析原因可能與患者年齡相對年輕，肝腎功能較好等有關。

可見， CalliSpheres載藥微球治療中晚期非小細胞肺癌短期療效良好，其對肝、腎功能的影響及術后常見并發癥均在可接受范圍之內，安全性較高。由于本研究例數較少，研究結果可能存在一定的偏倚和局限性，隨訪時間較短，對DEB-BACE的長期臨床療效尚需多中心和更大樣本的隨機對照試驗進一步探索。中晚期肺癌患者的治療常采用多種方法聯合進行，DEB-BACE也可與放療、化療、微波消融、射頻消融等聯合使用，以提高臨床治療效果，減少不良反應。