適形調(diào)強放療序貫替莫唑安聯(lián)合阿帕替尼治療術(shù)后高級別腦膠質(zhì)瘤的療效

張智顯 ，顧 后，俸新榮，林 劼，雷學(xué)芬，李 楠，李瑞智，余 佳

（1） 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，云南昆明 650101；2） 臨滄市云縣人民醫(yī)院腫瘤科，云南臨滄 675800；3） 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，云南昆明 650101）

在全世界范圍內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤中高級別惡性腦膠質(zhì)瘤（malignant glioma，MG） 發(fā)病率和致死率越來越高，約占比例46.1%[1]。術(shù)后MG 復(fù)發(fā)進展迅速、死亡率極高，中位生存期僅3～6 月[2]。目前公認的一線治療方案是最大限度手術(shù)全切或次全切腫瘤，同時保護神經(jīng)功能，術(shù)后再予IMRT 放療同步替莫唑胺（TMZ） 75 mg/m2D1～42 化療，接著序貫6～8 周期TMZ 150～200 mg/m2D1～5 4 周一次輔助化療，生存時間可延長達14 個月[3]。隨著靶向治療的發(fā)展，筆者也在積極探索靶向治療對MG 的有效性。阿帕替尼（Apatinib，江蘇恒瑞制藥有限公司） 是一種國產(chǎn)自主原研的新型多靶點抗腫瘤血管生成藥物，首批適應(yīng)癥為胃癌三線治療，同時在其他實體惡性腫瘤如乳腺癌、肝癌、非鱗非小細胞肺癌等治療上亦取得了可喜的臨床療效[4]。替莫唑胺是一種小分子烷基化劑，血腦屏障通透性較高，腦脊液血藥濃度高，能較好的抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，并且口服給藥方便、毒副作用小，尤其對MGMT 陽性患者TMZ 已成為術(shù)后標準化療方案[3]。目前針對術(shù)后高級別惡性腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)尚無標準最佳聯(lián)合方式，本研究旨在探索適形調(diào)強放療治療序貫替莫唑安聯(lián)合阿帕替尼治療術(shù)后高級別惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床療效，并對其毒副反應(yīng)作出分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2013 年6 月至2019 年6 月收治的41例腦膠質(zhì)瘤患者，均行手術(shù)全切或次全切治療，術(shù)后均病理證實為高級別惡性腦膠質(zhì)瘤（WHO III～IV 級）的患者，其中男23例，女18例；年齡25～79歲；KPS 50～70 分者22例，70～100 分者19例；少突星形細胞瘤13例，間變性膠質(zhì)細胞瘤6例，髓母細胞瘤3例，惡性膠質(zhì)母細胞瘤19例；病灶全切除23例，病灶次全切除者18例。對照組（IMRT+TMZ） 20例，男性12例，女性8例，年齡25～76 歲，平均（67.3±5.8） 歲；實驗組（IMRT+TMZ+Apatinib） 21例，男性13例，女性8例，年齡27～79 歲，平均（65.2±7.6） 歲。比較兩組患者的性別、年齡、MGMT 表達水平、分期、治療經(jīng)過、遠處轉(zhuǎn)移情況、KPS 評分等資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入標準

（1） 入組患者KPS 評分均＞50 分；（2） 所有病例均經(jīng)手術(shù)全切或次全切治療，術(shù)后均病理證實為WHO III～IV 級惡性腦膠質(zhì)瘤補參考文獻；（3） 所有病例經(jīng)MRI 證實為惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)；（4） 術(shù)后未接受IMRT 或阿帕替尼、替莫唑安治療；（5） 所有患者無心、肺、肝、腎衰竭表現(xiàn)；（6） 患者或授權(quán)家屬均簽署知曉病情簽同意書；（7） 患者及授權(quán)家屬依從性好能配合隨訪；（8） 預(yù)計生存期均大于半年。

1.3 排除標準

（1） 排除繼發(fā)性高血壓、頑固性蛋白尿及嚴重心腦肺疾病者；（2） 排除凝血功能損傷并有出血傾向、DIC 患者；（3） 排除依從性差患者及家屬不配合治療者；（4） 患者及家屬依從性差不能按期隨訪者；（5） 預(yù)計生存期小于半年者；（6）KPS ＜50 分者。

1.4 方法

1.4.1 治療方案 兩組患者均經(jīng)手術(shù)全切或次全切，術(shù)后4～6 周內(nèi)均行適形調(diào)強放療IMRT，常規(guī)分割1.8～2.5 Gy/ 次，病灶PGTV 56～66 Gy，PCTV 50.4～54 Gy，同步TMZ 75 mg/m2D1～42 化療（6 周）。對照組（IMRT+TMZ） 20例：TMZ 150～200 mg/m2D1～5，4 周一療程，6～8 療程；實驗組（IMRT+TMZ+Apatinib） 21例：替莫唑安150～200 mg/m2D1～5，4 周一療程，6～8 療程，阿帕替尼500～725 mg/d。根據(jù)患者毒副反應(yīng)及耐受情況及時調(diào)整劑量，禁止隨便停藥。治療周期結(jié)束后比較2 組近期及遠期臨床療效、T 細胞亞群水平及毒副反應(yīng)情況。

1.4.2 療效評價 療效評價以WHO 實體瘤的療效評價標準（mRECIST 1.1） 為標準[6]。每化療周期結(jié)束后查T 淋巴細胞亞群水平、血常規(guī)及生化，并填寫毒副反應(yīng)觀察量表，比較2 組臨床資料治療前后的近期及遠期臨床療效、T 細胞亞群水平變化及毒副反應(yīng)發(fā)生情況[6]。每2 個月頭顱增強MRI 評價療效，必要時可行磁共振波普成像鑒別復(fù)發(fā)還是放療后壞死反應(yīng)[7]。

1.4.3 不良反應(yīng)評價 采用美國RTOG 常用藥物毒性標準V3.0 對放化療及靶向治療后毒副反應(yīng)進行評價[7]，分I～IV 級，其中III～IV 級為嚴重不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

用SPSS 統(tǒng)計包進行數(shù)據(jù)分析。2 組臨床數(shù)據(jù)計數(shù)資料以n（%） 描述，計量資料采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況

所有患者依從性好，均能配合隨訪，隨訪時間5.2～29 個月，中位時間15.8 個月。截止觀察期結(jié)束存活12例，其中實驗組8例，對照組4例。

2.2 兩組患者近期及遠期臨床療效比較

從分析中得出兩組數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），實驗組近期（6 個月內(nèi)） 及遠期療效均高于對照組，見表1、2。

表1 兩組患者近期（6 個月內(nèi)） 臨床療效比較［n（%）］Tab.1 Comparison of the clinical efficacy(6 months) of patients between two groups ［n（%）］

表2 兩組患者遠期臨床療效比較（）Tab.2 Comparison of long-term clinical efficacy of patients between two groups （）

表2 兩組患者遠期臨床療效比較（）Tab.2 Comparison of long-term clinical efficacy of patients between two groups （）

與對照組比較，*P ＜0.05。

2.3 T 細胞亞群水平比較

從分析中得出兩組數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），實驗組T 淋巴細胞亞群水平指標均優(yōu)于對照組，見表3。

2.4 兩組病例毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

從分析中得出兩組數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），經(jīng)治療周期結(jié)束后阿帕替尼相關(guān)的高血壓、出血、蛋白尿及口腔黏膜炎發(fā)生率較高，而其他毒副反應(yīng)比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表4。

表3 兩組患者T 細胞亞群比較［（），%］Tab.3 Comparison of T-cell subgroup between two groups ［（），%］

表3 兩組患者T 細胞亞群比較［（），%］Tab.3 Comparison of T-cell subgroup between two groups ［（），%］

與對照組比較，*P ＜0.05。

表4 III～IV 級毒副反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］Tab.4 Incidence of grade III～IV adverse reactions ［n（%）］

3 討論

高級別惡性腦膠質(zhì)瘤（MG） 是臨床上惡性程度最高的的一種惡性腫瘤，約占顱內(nèi)惡性腫瘤的一半，其發(fā)病率及死亡率逐年上升。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且在早期多無明顯臨床表現(xiàn)，大部分膠質(zhì)瘤患者就診時已是中晚期[1]。由于膠質(zhì)瘤本身具有侵襲性生長的特性，手術(shù)常常無法根治性切除，即使術(shù)后輔以放化療等綜合治療，復(fù)發(fā)率和死亡率仍高居不下，大多數(shù)患者在發(fā)病后8～18 個月內(nèi)死亡，嚴重危害人類健康[2]。目前，高級別惡性腦膠質(zhì)瘤異質(zhì)性高，病因和發(fā)病機制并不完全清楚，基礎(chǔ)與臨床研究尚無突破，所以高級別惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的挽救治療舉步維艱。隨著基因檢測靶向及免疫治療的發(fā)展，高級別惡性腦膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)再治也初見曙光。已有研究證實，不管MGMT 表達如何，適形調(diào)強放射治療IMRT 同步并序貫替莫唑胺化療目前已成為臨床標準治療方案，其二線治療可考慮伊立替康+鉑類化療[2]。在臨床中也嘗試使用貝伐單抗或阿帕替尼抗血管生成的靶向治療，并取得了較好的臨床療效，提高了術(shù)后復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤患者的生存率[8]。此外，近年來隨著對免疫檢查點抑制劑及分子靶向治療的研究，惡性腦膠質(zhì)瘤的三線治療取得了一定的突破。

Lucchi 等[9]做的頭對頭比較證明了抗腫瘤新生血管生成在腫瘤生長轉(zhuǎn)移中具有極其重要的作用，而術(shù)后復(fù)發(fā)的惡性腦膠質(zhì)瘤具有更強的血管生成率，對新型抗血管靶向藥物有更好的反應(yīng)。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 及其受體（VEGFRs） 為腫瘤生長轉(zhuǎn)移的主要發(fā)生機制，活化的VEGF 家族在與其受體結(jié)合后，促進腫瘤新生血管生長，其中VEGFR-2 在腫瘤血管生成中起著最關(guān)鍵的作用，除了參與VEGF 的激活外，VEGFR-2 本身還具有很強的酪氨酸激酶活性，通過阻斷該信號通路能夠達到抑制惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的目的[10]。有文獻報道VEGF-2 在高級別惡性腦膠質(zhì)瘤中的表達率高達92%，因此抗腫瘤血管生成治療復(fù)發(fā)難治性高級別惡性膠質(zhì)瘤起著極其重要的作用[11]。阿帕替尼具有多靶點抗血管生成的作用，能靶向特異性地與人血管內(nèi)皮生長因子-2（VEGF-2） 受體結(jié)合，從而阻斷其生物學(xué)效應(yīng)，使現(xiàn)有的腫瘤新生血管退縮，改善腫瘤新生血管通透性，從而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[4]。目前已用于治療多種實體惡性腫瘤的臨床，如晚期胃癌、乳腺癌、肝癌、膠質(zhì)瘤和非小細胞肺癌[12]。Mi 等[13]還證明了阿帕替尼能逆轉(zhuǎn)多藥耐藥蛋白和乳腺癌耐藥蛋白，抑制其轉(zhuǎn)運蛋白從而發(fā)揮作用。替莫唑胺（TMZ） 能較好的穿透血腦屏障，腦脊液中具有較高的血藥濃度，能較好的殺傷腫瘤細胞，并且口服給藥方便、毒副作用小，臨床應(yīng)用廣泛[14]。替莫唑胺可有效降低MGMT 活性，因此MGMT 陽性TMZ 療效確切，但無論MGMT 表達如何惡性腦膠質(zhì)瘤患者TMZ 化療均可獲益[15]。因此，2018NCCN 指南建議，對于惡性腦膠質(zhì)瘤的推薦治療為調(diào)強放療IMRT 同期及序貫TMZ 化療[16-17]。適形調(diào)強放療IMRT 也是改善術(shù)后惡性腦膠質(zhì)瘤患者生存和無疾病進展時間的獨立預(yù)后因素[18-19]。在本回顧性研究中，在經(jīng)典的調(diào)強放療IMRT+TMZ 化療模式中筆者嘗試加用抗血管生成藥物阿帕替尼。本研究結(jié)果表明，實驗組患者臨床療效均超過對照組（P＜ 0.05），毒副反應(yīng)中阿帕替尼相關(guān)的高血壓、出血、蛋白尿和口腔黏膜炎發(fā)病率高于對照組（P＜ 0.05），但并無治療相關(guān)死亡病例。總之，適形調(diào)強放療序貫替莫唑安聯(lián)合阿帕替尼治療術(shù)后高級別腦膠質(zhì)瘤較適形調(diào)強放療聯(lián)合單藥替莫唑安具有更好的臨床療效，且毒副反應(yīng)能耐受，此法可臨床推廣使用。但由于本研究病例數(shù)尚少，且不排外很多混雜因素干擾，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，需要進一步擴大樣本研究，以期更好的運用于臨床。