培哚普利片處方工藝篩選

臧 萍，黃 洋，鐘雪彬，李 緯

(南京長澳醫藥科技有限公司，江蘇 南京 210038)

培哚普利叔丁胺是由法國瑟維爾公司開發的長效降壓藥，是第三代血管緊張素轉換酶抑制劑，可通過擴張大、小動脈，減少血容量，增加心臟指數而不改變心率，提高患者運動耐量，改善血流動力學。臨床上常用于原發性高血壓、癥狀性心力衰竭、冠狀動脈疾病的治療。培哚普利叔丁胺鹽是一種對濕、熱均比較敏感的藥物，容易在濕熱條件下發生降解反應，從而降低藥物療效，同時增加藥物的副反應[1]。為了提高制劑的穩定性，在本研究中，通過考察填充劑比例、輔料水分、穩定劑對片重差異、硬度、脆碎度、崩解時限、溶出度、有關物質、含量、穩定性的影響篩選出優良處方，并驗證篩選處方在濕熱條件下的穩定性。

1 實驗

1.1 實驗材料

1.1.1 儀器

DHG-9240A電熱恒溫鼓風干燥箱(上海精宏實驗設備有限公司)；TD31061電子天平(梅特勒-托利多)；MB35快速水分測定儀(奧豪斯)；ZP-10A旋轉壓片機(北京國藥龍立科技有限公司)；YD-35片劑硬度測試儀(天津市鑫洲科技有限公司)；CS-2脆碎度測試儀(天津市鑫洲科技有限公司)；ZB-1E智能崩解儀(天大天發)；Agilent780+850DS自動溶出儀(安捷倫)；U3000高效液相色譜儀(戴安)；SYH-10三維定動混合儀(常州雙飛制粒干燥設備有限公司)。

1.1.2 藥品與試劑

培哚普利叔丁胺(Rolabo outsourcing S.L.)；

微晶纖維素(瑞登梅爾(上海)纖維貿易有限公司)；

乳糖T80(德國美劑樂集團)；

膠體二氧化硅(Wacker)；

硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 預試驗

采用原研藥處方和工藝[2]，制備1000片培哚普利叔丁胺片。處方見表1。工藝采用直接壓片法。考察了壓片過程中片劑的相關質量特性。結果表明各項指標均符合中國藥典標準。

表1 預實驗處方Table 1 Formulation of pre-test

將預實驗樣品及參比制劑采用鋁袋包裝后放置在60℃/75%RH濕度的環境下5天，考察片劑有關物質變化情況。由實驗結果可知，預實驗樣品在經過放樣后穩定性較參比制劑差，詳細結果見表2。

表2 穩定性測定結果Table 2 results of stability measurement

1.2.2 單因素分析

將處方置于60℃/75%RH濕度條件下5天，考察填充劑乳糖/微晶纖維素比例、輔料水分、穩定劑種類對片劑的穩定性影響,由結果可知填充劑比例對穩定性結果無明顯影響，優選與參比制劑接近的比例2∶1；優選輔料水分1%；優選硅酸鈣；詳細結果見表3到表5。

表3 填充劑乳糖/微晶纖維素比例對穩定性影響Table 3 effect of filler lactose / microcrystalline cellulose ratio on stability

表4 輔料水分對穩定性影響Table 4 Effect of excipient moisture on stability

表5 穩定劑種類對穩定性影響Table 5 effect of stabilizer types on stability

2 實驗確認和結果

依據篩選的處方和工藝制備1萬片培哚普利叔丁胺片劑作為確認實驗。考察片劑相關質量特性和穩定性。結果表明優化后處方相關質量特性均符合藥典要求。穩定性結果與參比制劑相當，詳見表6。

表6 確認實驗樣品質量分析Table 6 quality analysis of verification test sample

3 討論

本課題通過研究培哚普利處方預實驗、處方篩選，測定片劑相關質量特性和穩定性研究，篩選出培哚普利處方并進行了初步確認。

前期查詢相關文獻資料調研了培哚普利原料藥的基本性質，發現原料易受濕熱條件影響。為解決這個關鍵性難題，本實驗通過控制輔料水分并加入硅酸鈣作為穩定劑，使培哚普利片在濕熱條件下更穩定，從而解決了該問題。在處方工藝的篩選中，首先根據原料的相關特性，確定了粉末直壓工藝。其次，通過單因素考察確定輔料比例、輔料干燥的限度和穩定劑種類。最后，通過放大實驗進行確認，結果顯示所制備樣品各項指標均符合要求。后續將進一步進行加速試驗和長期實驗，進一步確定處方的科學性。