糖類抗原19-9、腫瘤異常蛋白和D-二聚體在胰腺癌診斷中的價值

柴玲姍，李 婭，徐 峰

(鄭州大學第一附屬醫院消化內科，河南 鄭州 450052)

胰腺癌的惡性程度極高，其5 a生存率不到6%，生存狀況極差[1]。國家癌癥中心數據[2]顯示，我國每年胰腺癌病例數約占惡性腫瘤的2.42%，發病例數約為1.89萬。由于早期癥狀不典型，大部分胰腺癌患者就診時已屬于中晚期，錯過了手術治療的機會[1,3]。因此，胰腺癌的早期診斷具有重要意義。大量研究[4-5]已證實，糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)對胰腺癌的診斷及療效監測有重要意義。本文旨在探討CA19-9、腫瘤異常蛋白(tumor abnormal protein,TAP)和D-二聚體在胰腺癌診斷中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019年1月至12月收入鄭州大學第一附屬醫院的76例初診胰腺癌患者，均經病理診斷證實，其診斷標準符合《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》。各研究對象均需排除轉移性胰腺癌，血液系統疾病，合并肝、腎功能不全，接受過放療、化療及手術治療等。76例胰腺癌患者年齡為(60.62±13.25)歲，男52例，女24例。收集同期60例健康體檢者作為對照，年齡(57.46±14.69)歲，男38例,女22例。2組年齡、性別等基線資料比較差異無統計學意義(P<0.05)，具有可比性。

1.2 方法所有研究對象住院次日清晨測空腹血清CA19-9、TAP和D-二聚體，以CA19-9>37 u/L、TAP>121 m2為陽性標準，D-二聚體診斷界點為0.183 mg/L。聯合診斷有一項陽性即為陽性結果。分析CA19-9、TAP、D-二聚體單獨診斷及聯合診斷胰腺癌的敏感性、特異性，繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)并對比曲線下面積(area under curve，AUC)，AUC為0.7～0.9表示診斷有一定的準確性，>0.9表示診斷的準確性較高。

2 結果

2.1 2組CA19-9、TAP、D-二聚體比較胰腺癌患者血清CA19-9、TAP、D-二聚體水平均高于健康對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組CA19-9、CEA、TAP、D-二聚體平均水平比較

2.2 胰腺癌患者TAP、D-二聚體與CA19-9的相關性胰腺癌患者血清TAP、D-二聚體水平與CA19-9水平呈正相關(r=0.392、0.415，P均<0.05)。

2.3 CA19-9、TAP、D-二聚體單獨及聯合診斷胰腺癌的效能胰腺癌患者血清CA19-9單獨診斷的敏感性及特異性最高，分別為0.826、0.716。CA19-9、TAP、D-二聚體聯合診斷的敏感性及特異性高于各項指標單獨診斷，分別為0.911、0.929，且AUC最大，診斷準確性較高。見表2、圖1。

表2 CA19-9、TAP、D-二聚體單獨及聯合診斷胰腺癌的效能

圖1 CA19-9、TAP、D-二聚體單獨及聯合診斷胰腺癌的ROC曲線

3 討論

研究[6]發現，胰腺癌的血清腫瘤標志物多達十余種，但其敏感性及特異性普遍不高。CA19-9是一種糖蛋白，屬于唾液酸化Lewis陽性抗原，微量存在于唾液腺、前列腺、胰腺、乳腺、胃、膽管、膽囊、支氣管的上皮細胞；在胰腺癌患者中，CA19-9的表達水平升高，一項Meta分析顯示，其單獨診斷胰腺癌的敏感性、特異性分別為0.80、0.81[6-8]。但約有5%的胰腺癌患者表現為Lewis血型抗原陰性，不分泌CA19-9，因此，這也降低了其診斷的敏感性[6]。有研究[9]顯示，胰腺癌患者血清CA19-9的表達水平與其侵犯血管、肝轉移及其他遠處轉移有明顯的關系，是判斷病情嚴重程度、發生器官轉移及預后的重要標志之一。TAP是腫瘤細胞產生的異常糖鏈糖蛋白和鈣-組蛋白復合物，是腫瘤細胞異常增生的共同特征，其血清學變化早于分子標志物、影像改變，其表達與腫瘤的結構及具體部位關系不大，在各種惡性腫瘤中均可升高，極大增加了腫瘤檢出率，但特異性不高[10]。有研究[10-12]發現TAP與傳統腫瘤標志物聯合檢測可提高肺癌、胃癌、乳腺癌等的早期診斷效能，在乳腺癌中的表達受到孕激素水平的影響。TAP在胰腺癌中的相關報道少。D-二聚體是交聯纖維蛋白在纖溶酶的作用下產生的特異降解產物，在肺栓塞的排除診斷中具有重要意義,近年來，對D-二聚體在惡性腫瘤中診斷意義的相關研究逐漸增多，如肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌等；且D-二聚體聯合傳統腫瘤標志物可以提高肺癌早期診斷率，且與肺癌的病理類型及預后相關[13-14]。D-二聚體在腫瘤患者中升高，可能與以下因素有關：腫瘤細胞直接激活凝血系統，同時產生組織因子等，損傷血管內皮；通過環氧合酶途徑及脂氧化途徑，促進血小板聚集，釋放凝血因子；機體識別腫瘤細胞時，誘導淋巴細胞、自然殺傷細胞等聚集，釋放促凝因子等，以上途徑共同導致腫瘤患者體內高凝狀態，促進機體纖溶系統活性增高，進而產生D-二聚體增加[15]。有研究[16]發現，D-二聚體在胰腺癌中的表達水平與腫瘤惡性程度呈正相關，且與腫瘤進展及腫瘤負荷相關。

本研究結果發現：胰腺癌患者中的CE19-9、TAP、D-二聚體水平均顯著高于健康體檢者(P<0.05)；CA19-9診斷胰腺癌的敏感性及特異性分別為0.826、0.716，與目前大部分研究得出的結果較一致；D-二聚體的診斷界點為0.183 mg/L，與梁巍等[17]關于結直腸癌診斷界點0.25 mg/L有一定差距，因此仍需更多大樣本、多中心的研究以確定在胰腺癌的診斷界點；與單獨診斷相比，三者聯合檢測可將胰腺癌診斷的敏感性及特異性分別提高至0.911、0.929，且AUC達 0.948，診斷準確性較高。

綜上所述，胰腺癌起病隱匿，早期多表現為不典型的消化不良、腹痛、乏力等癥狀，胰頭癌可因出現黃疸而發現較早。但大部分胰腺癌患者診斷時已發生肝臟或其他器官轉移，失去手術根治機會。因此胰腺癌的早期診斷能改善其治效果及延長生存期。盡管目前已發現多種新型標志物[6]，如外泌體、磷脂酰肌醇蛋白聚糖、血液循環腫瘤細胞、趨化因子及受體等，但這些指標檢測過程復雜，價格昂貴，本文研究的CA199、TAP、D-二聚體檢測方便易行，有助于廣泛應用。