2型糖尿病患者血清Asprosin水平與頸動脈內(nèi)中膜厚度的關(guān)系

夏虹， 李昊翔， 徐夢嬌， 趙麗， 郭暢， 朱轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)， 李彥彥， 戴梅清，于凡， 楊玲， 王東， 袁國躍

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科， 江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

糖尿病慢性并發(fā)癥尤其是大血管病變是導(dǎo)致2型糖尿病患者死亡的常見原因[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2型糖尿病患者心血管疾病的患病率較非糖尿病患者增加2～4倍，約68%的2型糖尿病患者死于心臟疾病[2-3]。動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)與糖尿病大血管并發(fā)癥緊密相關(guān)，是導(dǎo)致其發(fā)生發(fā)展的主要病理機(jī)制。頸動脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)可作為AS的早期標(biāo)志[4]。多種危險(xiǎn)因素如糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞損傷、肥胖及吸煙等共同作用導(dǎo)致頸動脈血管硬化斑塊的形成。近年來研究發(fā)現(xiàn)一些脂肪因子也可能參與了2型糖尿病患者CIMT增厚的發(fā)生、發(fā)展[5-6]。

Asprosin是近年來新發(fā)現(xiàn)的截取Profibrillin的C末端蛋白片段分子，由FBN1基因的第65和66個(gè)外顯子編碼，在白色脂肪細(xì)胞中合成并分泌。研究發(fā)現(xiàn)Asprosin具有升高血糖、影響脂質(zhì)代謝功能，其特異性抗體可改善胰島素抵抗[7-8]。而糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗等是糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要影響因素[9]。目前國內(nèi)外關(guān)于血清Asprosin水平與2型糖尿病患者CIMT關(guān)系的研究鮮見報(bào)道。本研究探討2型糖尿病患者CIMT與血清Asprosin水平的關(guān)系，以期為糖尿病大血管病變的預(yù)防及早期診治提供新的臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年8月至2017年12月在江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科就診的2型糖尿病患者99例，均符合WHO(1999)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。根據(jù)2011年《血管超聲檢查指南》標(biāo)準(zhǔn)[11]，分為2型糖尿病合并CIMT增厚(CIMT≥1.0 mm)患者46例(CIMT增厚組)，2型糖尿病CIMT正常(CIMT<1.0 mm)患者53例(CIMT正常組)。排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 1型糖尿病、育齡女性服用避孕藥物、皮質(zhì)醇增多癥等引起的繼發(fā)性肥胖和糖尿病； ② 近期有雌激素、糖皮質(zhì)激素、避孕藥、抗精神藥等藥物服用史及妊娠哺乳史者； ③ 嚴(yán)重肝腎功能不全者； ④ 甲狀腺功能異常者； ⑤ 有急性感染及惡性腫瘤史者； ⑥ 臨床資料不全者。本研究通過江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 資料收集及生化參數(shù)測定

詳細(xì)詢問研究對象的姓名、年齡、既往病史及降脂藥物使用情況等相關(guān)資料。由專業(yè)人員測量坐位血壓、身高、體重、頸圍、腰圍和臀圍，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)、腰臀比等，其中BMI=體重(kg)/身高2(m2)，腰臀比=腰圍(cm)/臀圍(cm)。研究對象隔夜禁飲禁食至少10 h后，次日7:00-8:00行口服75 g葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)及胰島素釋放實(shí)驗(yàn)。采集靜脈血，用放射免疫法測定胰島素水平，葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)，高效液相層析法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)，酶法測定三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A(ApoA)、載脂蛋白B(ApoB)水平。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR): FPG(mmol/L)×空腹胰島素(FINS, mIU/L)/22.5；胰島功能指數(shù)(HOMA-β): 20×FINS(mIU/L)/[FPG(mmol/L)-3.5]；致動脈粥樣硬化指數(shù)(AIP):lg[三酰甘油(mmol/L)/HDL-C(mmol/L)]。由專人運(yùn)用彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行CIMT(血管壁內(nèi)膜與管腔界面到中膜與外膜界面之間的垂直距離)的測定：選取左右頸動脈膨大下1 cm處進(jìn)行測量，每處測量3次后取平均值。

1.3 血清Asprosin測定

研究對象隔夜禁飲禁食至少10 h后，采集外周靜脈血，離心取上清液，-80℃冰箱冷凍保存。采用江蘇菲亞生物公司ELISA試劑盒(批內(nèi)CV≤10%，批間CV≤15%)測定血清Asprosin濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料和生化指標(biāo)的比較

與CIMT正常組相比，CIMT增厚組年齡、2型糖尿病病程、CIMT明顯升高(P<0.01)。CIMT增厚組血清Asprosin水平明顯高于CIMT正常組(P<0.01)。兩組間性別、吸煙史、飲酒史、頸圍、腰圍、臀圍、BMI、腰臀比、收縮壓、舒張壓、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C、HDL-C、AIP、FPG、2hPG、HbA1c、ApoA、ApoB差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2型糖尿病CIMT增厚組和正常組臨床資料及生化指標(biāo)的比較

2.2 血清Asprosin與各觀察指標(biāo)的相關(guān)性

相關(guān)分析結(jié)果顯示，2型糖尿病患者血清Asprosin與CIMT、三酰甘油、AIP呈正相關(guān)(r分別為0.317、0.266、0.285，P<0.01)；與ApoA呈負(fù)相關(guān)(r=-0.242，P=0.016)。

2.3 CIMT與各觀察指標(biāo)的相關(guān)性

相關(guān)分析結(jié)果顯示，2型糖尿病患者CIMT與年齡、病程、頸圍、腰圍、收縮壓、Asprosin呈正相關(guān)(r分別為0.577、0.390、0.203、0.229、0.295、0.317，P<0.05或P<0.01)。

2.4 二元Logistic回歸分析

為進(jìn)一步探討血清Asprosin水平與CIMT的相關(guān)性，以CIMT是否增厚為因變量(增厚=1，不增厚=0)，行二元Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，在校正了年齡、病程、體重、頸圍、腰圍、臀圍、BMI、收縮壓、舒張壓、FPG、2hPG、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR以及是否使用降脂藥后，血清Asprosin是CIMT增厚的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 Logistic回歸分析CIMT增厚的相關(guān)因素

3 討論

Asprosin是Romere等[7]研究發(fā)現(xiàn)的一種由白色脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)分子，通過肝細(xì)胞G蛋白-cAMP-PKA信號通路上調(diào)肝糖合成與釋放效率，并由此發(fā)揮升高血糖的生理功能；Asprosin也可通過血腦屏障，經(jīng)cAMP通路激動下丘腦AgRP神經(jīng)元，抑制下游的POMC神經(jīng)元，促進(jìn)食欲，引起脂肪含量及體重增加，影響脂質(zhì)代謝[8]。本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病CIMT增厚患者血清Asprosin明顯高于CIMT正常2型糖尿病患者，且2型糖尿病患者血清Asprosin與三酰甘油呈正相關(guān)。Zhang等[12]研究表明，2型糖尿病患者的血清Asprosin水平高于健康人群，2型糖尿病患者血清Asprosin濃度與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，與三酰甘油呈正相關(guān)，且三酰甘油是Asprosin升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，在伴有胰島素抵抗的肥胖小鼠模型中，經(jīng)尾靜脈注射Asprosin特異性抗體后，小鼠的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)明顯改善，而胰島素抵抗又與2型糖尿病和肥胖發(fā)病密切相關(guān)[7, 9]。上述研究表明，Asprosin水平對機(jī)體糖脂代謝產(chǎn)生重要影響，可能成為2型糖尿病與肥胖潛在的治療新靶點(diǎn)，但其影響糖脂代謝的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。

CIMT增厚是早期AS的標(biāo)志，也是發(fā)生心血管系統(tǒng)疾病和卒中風(fēng)險(xiǎn)重要的決定因素[13]。本研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血清Asprosin與CIMT呈正相關(guān)，且在校正了三酰甘油、HOMA-IR等代謝因素后，血清Asprosin仍為CIMT增厚的危險(xiǎn)因素。結(jié)果表明除外代謝因素，還可能存在其他機(jī)制，參與調(diào)節(jié)Asprosin對CIMT增厚發(fā)生發(fā)展的作用，但目前尚無相關(guān)報(bào)道。朱麗雯等[14]給予心肌損傷小鼠外源性重組Asprosin后，發(fā)現(xiàn)其左室射血分?jǐn)?shù)、短軸縮短率顯著上升，收縮末期左心室容積明顯下降，提示重組Asprosin具有抑制心功能損傷，改善心功能的作用。Asprosin還可降低高糖環(huán)境下小鼠心肌細(xì)胞丙二醛和活性氧簇水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化應(yīng)激[15]。Acara等[16]研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死患者在行冠狀動脈造影后24 h，血清Asprosin的變化水平與Syntax評分呈顯著相關(guān)，并提出Asprosin可能成為一種新的預(yù)測急性心肌梗死嚴(yán)重程度的血清標(biāo)志物。綜上，Asprosin與心血管系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，但相關(guān)機(jī)制研究尚少。

既往研究顯示Asprosin參與影響糖脂代謝與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的形成[7, 9, 12]，但本研究尚未發(fā)現(xiàn)其與FPG、2hPG、HOMA-IR、HOMA-β相關(guān)，CIMT與總膽固醇、LDL-C等脂代謝指標(biāo)也無明顯相關(guān)性。可能與本研究為橫斷面研究，且研究對象人數(shù)較少，患者使用的降糖、降脂、降壓藥物、血糖控制水平及糖尿病病程不同有關(guān)。故目前Asprosin對2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥的影響機(jī)制尚不清晰，仍有待開展多中心、大樣本、長期的前瞻性研究。

綜上所述，2型糖尿病患者血清Asprosin水平與CIMT呈正相關(guān)，且血清Asprosin是CIMT增厚的危險(xiǎn)因素，提示Asprosin可能參與2型糖尿病患者大血管病變的發(fā)生、發(fā)展，但其對2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥影響的具體作用機(jī)制亟待更加深入的研究。