河南省農村婦女宮頸癌篩查中不同篩查方法效果評價

徐曉輝，白淑娟，王志紅，王帥兵，謝 忱，梁 肖，楊文杰，陳 露

(1.鄭州大學第三附屬醫院婦產科，河南 鄭州 450052；2.哈密市婦幼保健計劃生育服務中心保健部，新疆 哈密 839000；3.鄭州大學第二附屬醫院婦產科，河南 鄭州 450014；4.鄭州大學第三附屬醫院民生實事辦公室，河南 鄭州 450052；5.鄭州大學公共衛生學院，河南 鄭州 450001)

宮頸癌是我國第2大女性惡性腫瘤，2018年全球宮頸癌新發病例約57萬，死亡病例約31.1萬[1]。我國近20 a宮頸癌發病率和死亡率呈上升趨勢[2]。中國腫瘤監測數據顯示2015年我國宮頸癌新發病例 9.89萬，死亡病例3.05萬[3]，農村地區宮頸癌發病率高于城市[4]，西北部和中部地區宮頸癌死亡率較高[5]。WHO建議全球開展宮頸癌篩查和早診早治，在美國、英國、瑞典等發達國家，宮頸癌發病率和死亡率在開展篩查后呈大幅下降[6]。

河南省委、省政府高度重視我省婦女健康，2018年至2019年連續將農村地區適齡婦女宮頸癌免費篩查列為省重點民生實事。我省婦女人口眾多，醫療資源有限，如何讓有限的資源發揮最大的效果，如何及早檢出宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasias，CIN)及以上病變是丞待解決的重要問題。因此，需要對現有的幾種宮頸癌篩查方法進行評價，篩選出適宜當地的篩查技術。本研究以2019年河南省農村適齡婦女免費宮頸癌篩查數據為基礎，通過對宮頸脫落細胞巴氏涂片、液基細胞學檢查(liquid based cytology，LBC)、人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)檢測與巴氏涂片聯合篩查這3種篩查方法檢出CINⅡ級及以上病變的效果的評價，探討適合我國中西部農村地區推廣開展農村適齡婦女大規模宮頸癌篩查的有效性和可行性較高的方法。

1 材料與方法

1.1 研究對象以2019年1月至12月自愿參加河南省農村地區免費宮頸癌篩查的158個區縣的共2 023 484例婦女作為研究對象。納入標準：1)農村戶籍；2)年齡35～64歲；3)2018年未接受免費宮頸癌篩查；4)簽署知情同意書；5)排除妊娠；6)既往無宮頸癌病史、無子宮全切除手術史。排除標準：不符合上述任何入選條件之一者。

1.2 研究方法

1.2.1 項目點 將開展免費宮頸癌篩查的共計158個區縣納入本研究，每個區縣由當地衛健委根據技術水平選取1～3個定點篩查機構，并根據轄區35～64歲婦女人數下達宮頸癌篩查任務數。

1.2.2 篩查方法及分組 89個區縣采用宮頸脫落細胞巴氏涂片作為初篩方法(巴氏涂片組，篩查流程見圖1)，29個區縣采用LBC作為初篩方法(LBC組，篩查流程見圖1)，40個經濟水平較好的區縣采用HPV檢測與巴氏涂片聯合篩查作為初篩方法(聯合篩查組，篩查流程見圖2)。

1.2.3 檢測技術 1)細胞學檢測：用特制的宮頸細胞刷(或刮板)取材，將刷取的細胞標本均勻薄涂于載玻片上或LBC保存液中。采用宮頸細胞學TBS(2014)報告系統，以未明確意義的非典型鱗狀細胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US)為臨界值，≥ASC-US的婦女行免費的陰道鏡檢查；2)HPV檢測與巴氏涂片聯合篩查：取材時先取子宮頸脫落細胞標本，再取HPV標本。部分地區采用價格便宜、對檢測條件要求較低的Care HPV檢測，部分地區采用高危型HPV分型檢測。HPV 16/18型陽性行陰道鏡檢查；HPV其他型別陽性或HPV陽性未分型且細胞學≥ASC-US行陰道鏡檢查；HPV結果陰性但細胞學檢查結果為以下異常行陰道鏡檢查：細胞學檢查結果為非典型鱗狀細胞不除外高度病變(atypical squamous cells， cannot rule out a high grade lesion，ASC-H)、低度鱗狀上皮內病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)、高度鱗狀上皮內病變(high-

圖1 免費宮頸癌篩查服務流程圖(宮頸細胞學檢查：巴氏涂片、LBC)

grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)、非典型腺細胞(atypical glandular cells，AGC)、不典型宮頸管腺細胞傾向瘤變、宮頸管原位癌及腺癌；3)陰道鏡檢查：統一陰道鏡檢查技術操作規范，陰道鏡檢查不滿意時，行宮頸管搔刮術(endocervical curettage，ECC)。如發現可疑病變，則行活檢；細胞學結果為AGC、ASC-H或≥HSIL時，同時行ECC；4)組織病理檢查：由指定的市級或縣級醫療機構的病理科醫師負責制片、閱片，陽性病理報告由高年資病理科醫師復核、簽發報告,診斷不一致時組織病理專家會診，以會診的診斷結果為準。

1.2.4 篩查個案表設計 邀請流行病學、婦科學、細胞學、組織病理學和實驗室檢測等領域的專家進行討論，設計宮頸癌篩查個案表。所有個案信息均及時錄入河南婦幼健康信息系統。

1.2.5 質量控制 由河南省衛健委制訂統一的篩查工作方案、技術服務規范、質量控制方案等。宮頸脫落細胞學取材、染色、閱片，HPV標本取材、實驗室檢測，陰道鏡檢查及組織病理檢查，均由經過省級統一培訓并通過考核的定點醫療機構醫師操作。信息錄入人員和隨訪人員參加統一的省級培訓。為保障篩查質量，成立了省市級技術服務指導中心，每季度到篩查機構開展現場技術指導和質量控制。省級管理機構安排專人每月對錄入信息系統的個案開展質量控制，信息質量差的個案予以駁回。省級質控專家組劃分責任片區，負責對篩查機構的細胞學和病理學診斷進行質量控制，篩查機構診斷為陽性的細胞學片以及隨機抽取10%的陰性片由省級質控單位復核。

圖2 免費宮頸癌聯合篩查服務流程圖(HPV檢測與巴氏涂片聯合篩查)

細胞學結果異常指宮頸細胞學檢查結果為ASC-H、LSIL、HSIL、SCC、AGC、不典型宮頸管腺細胞傾向瘤變、宮頸管原位癌及腺癌者。

1.3 統計學處理采用SPSS 21.0進行統計學分析，計數資料比較用R×C列聯表，若R×C列聯表χ2檢驗的結果有統計學意義則進行兩兩比較，此時需要采用Bonferroni方法校正檢驗水平，原檢驗水準α=0.05，兩兩比較的檢驗水準應取α/k=0.05/3=0.016 7(k為比較次數)。

2 結果

2.1 3組篩查完成情況2019年1月至12月自愿參加河南省農村適齡婦女宮頸癌免費篩查的共計2 023 484例農村戶籍婦女納入本研究，其中巴氏涂片組共89個區縣1 459 272例婦女接受了篩查，LBC組共29個區縣326 112例婦女接受了篩查，聯合篩查組共40個區縣238 100例婦女接受了篩查。見表1。

2.2 3組篩查結果情況聯合篩查組初篩陽性率(9.90%)高于LBC組(4.16%)，差異有統計學意義(P<0.01)。LBC組初篩陽性率(4.16%)高于巴氏涂片組(3.74%)，差異有統計學意義(P<0.01)。聯合篩查組CINⅡ+檢出率(0.70%)高于LBC組(0.29%)，差異有統計學意義(P<0.01)。LBC組CINⅡ+檢出率(0.29%)略高于巴氏涂片組(0.25%)，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表1、2。

3 討論

雖然接種HPV疫苗可預防70%的宮頸癌，但是接種疫苗后仍需定期接受宮頸癌篩查，大規模的宮頸癌篩查是降低我國宮頸癌發病率和死亡率的關鍵策略。目前，在制定具體的宮頸癌防控計劃和篩查方法時，面臨很多挑戰。

我國農村地區宮頸癌篩查方法主要有宮頸脫落細胞巴氏涂片法、LBC檢查、HPV檢測、醋酸/碘染色后肉眼觀察法等。醋酸/碘染色后肉眼觀察法的敏感性和特異性易受操作人員主觀認識和臨床經驗的影響，效果不穩定，僅適用于醫療資源缺乏的低收入地區，因此我省開展的篩查未采用此方法。巴氏涂片法在過去的幾十年被廣泛使用，并有效降低了宮頸癌的死亡率[7]。巴氏涂片法敏感性低、假陰性率高，而LBC檢查的敏感性和特異性均較高[8]，但相關的實驗設備及耗材價格較高，經濟水平較差的農村地區應用仍受到諸多限制。

表1 河南省農村地區不同篩查方法的宮頸癌初篩陽性率和CINⅡ+檢出率的比較

注：陰道鏡檢查失訪率(%)=(陰道鏡檢查應查人數-陰道鏡檢查實查人數)/陰道鏡檢查應查人數×100%；組織病理檢查失訪率(%)=(組織病理應查人數-組織病理實查人數)/組織病理應查人數×100%

表2 河南省農村地區不同篩查方法的宮頸癌初篩陽性率和CINⅡ+檢出率兩兩比較結果

宮頸癌病因學的明確使宮頸癌的篩查策略悄然發生轉變，HPV檢測應運而生。近年來，不少國家將HPV檢測與細胞學檢查并列為宮頸癌篩查的重要手段，甚至有取代細胞學檢查作為一線篩查手段的趨勢[9]。鄭博等[10]研究發現，LBC檢查具有一定的漏診和誤診率，部分LBC結果陰性病例經陰道鏡檢查和組織病理結果確診為宮頸癌前病變，建議采取LBC、HPV與陰道鏡檢查聯合篩查提高診斷敏感性。本研究中，LBC組初篩陽性率高于巴氏涂片組(P<0.001)，提示LBC初篩敏感性高于巴氏涂片。聯合篩查組初篩陽性率顯著高于LBC組(P<0.001)，提示HPV 篩查敏感性高于LBC檢查。聯合篩查組CINⅡ+檢出率顯著高于LBC組(P<0.001)，提示HPV 聯合細胞學的方法提高了CINⅡ+病例檢出的敏感性。這與張新等[11]研究結果一致：HPV檢測聯合宮頸細胞初篩陽性率及組織病理學診斷結果與單獨LBC比較，宮頸癌前病變診斷符合率和敏感性有顯著差異。本研究認為，HPV檢測聯合LBC檢查適用于我國經濟發達地區，HPV檢測和傳統巴氏涂片聯合適用于中等發達地區。

任何篩查方案的制定都需匹配當地的經濟狀況和醫療資源，目前我國大部分農村地區仍以細胞學檢查(包括傳統巴氏涂片)作為宮頸癌篩查主要手段，但總體篩查水平不能令人滿意。劉孝敏等[12]研究的結果顯示，LBC檢查對宮頸細胞學進行分類診斷時，將刷取的宮頸脫落細胞浸泡于細胞保存液中，經過濾使細胞隨機均勻分散，并減少了血液、黏液及炎癥組織的殘跡，在光鏡下分析具有代表性的清晰薄層細胞，與傳統巴氏涂片比較，能提高宮頸異常細胞檢出率；但是，細胞學檢查總體敏感性低，且效果與醫生取樣及病理科醫師閱片水平有關，對細胞病理學醫師的技術要求較高。而HPV檢測有利于彌補脫落細胞檢測的不足，尤其適用于細胞學診斷技術不佳的地區，還有助于對宮頸癌高風險人群進行風險分層管理[13]。本研究中LBC組與巴氏涂片組CINⅡ+檢出率比較差異無統計學意義(P>0.05)，究其原因，并非由于細胞學檢查技術的客觀缺陷，主要與國內細胞病理學醫師缺乏有關。因此，培訓是提高細胞學篩查質量的關鍵。此外，篩查過程中每個環節的質控都至關重要，本研究中，陰道鏡檢查失訪和組織病理檢查失訪都是導致CINⅡ+檢出率低的原因。因此，在大規模的篩查中，如何做好隨訪工作、降低失訪率也是提高篩查質量的關鍵因素之一。

目前我國HPV疫苗的接種尚未大范圍推廣，篩查仍將是我國農村地區較長時期內預防宮頸癌的主要措施。由于經濟發展不平衡，應根據各地區的實際情況，采取多元化篩查方法進行宮頸癌的篩查。HPV檢測聯合LBC檢查適用于我國經濟發達地區；HPV檢測和傳統巴氏涂片聯合適用于中等發達地區；經濟落后的農村地區仍可將細胞學巴氏涂片作為宮頸癌初篩方法之一；在細胞學篩查規范且質量有保證的情況下，全面轉為HPV篩查尚需過渡。