經皮左心耳封堵術的現狀

孫啟帆 吳鏗

【摘要】 左心耳是在生理上有多種功能的左心房盲端結構，然而絕大多數房顫患者的心房血栓產生于左心耳內，血栓脫落栓塞是其嚴重并發癥，具有較高的致死率和致殘率。長期口服抗凝和外科手術切除左心耳的治療方法由于其局限性和安全性，治療往往難以達到要求，因此經皮左心耳封堵術成為高出血評分房顫患者的一種新選擇。本文主要對左心耳與血栓形成相關的生理學、解剖學，經皮左心耳封堵術的優勢、目前主流的封堵器、經皮左心耳封堵術的安全性和有效性的探討以及未來的發展展望等方面進行了綜述。

【關鍵詞】 心房顫動 血栓栓塞 經皮左心耳封堵術 左心耳封堵器

Status of Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion/SUN Qifan， WU Keng. //Medical Innovation of China， 2020， 17（13）： -168

[Abstract] The left atrial appendage is the blind end structure of the left atrium， which has many physiological functions. However， most of the atrial thrombus in the patients with atrial fibrillation is generated in the left atrial appendage， and the thrombus-shedding embolism is a serious complication of them cause the high morbidity and disability rate. Chronicoralanticoagulation and resection of left atrial appendage by surgery， however， both of them are difficult to meet the requirements because of theirs limitations and security. Therefore， percutaneous left atrial appendage occlusion （PLAAO） become a new option for patients with atrial fibrillation and a high risk of bleeding. This article to summarize the physiology and anatomy of tarombokinesis in left atrial appendage， the advantages of PLAAO， the current mainstream of left atrial appendage oeeluders， the safety and effectiveness of PLAAO and the development prospect of PLAAO in the future.

[Key words] Auricular fibrillation Thrombembolia Percutaneous left atrial appendage occlusion Left atrial appendage oeeluders

First-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.13.041

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是最常見的心律失常之一，在人群中發病率為1%～2%，而在65歲以上老年人發生率可高達5.9%，80歲以后更是達到10%～17%[1-2]。房顫是腦卒中的獨立危險因素[3]。目前作為美國心臟病學會（ACC）、美國心臟協會（AHA）以及心律協會（HRS）的共同推薦，臨床中評估長期口服抗凝（chronic oral anticoagulation，OAC）的潛在效益大多依照血栓栓塞危險評分（CHA2DS2-VASc）。但由于抗栓抗凝藥物易受出血風險、藥物禁忌、患者依從性差等因素制約，特別是老年體弱、心衰、糖尿病、肝腎功能不全的患者，往往不能達到理想的效果。左心耳（left atrial appendages，LAA）是左心房（left atrium，LA）的部分盲端結構，其大多數沿LA前側壁向前下方延伸，生理形態呈細長、彎曲狀。LAA具有舒縮、分泌等多種生理功能，尤為重要的是，LAA承擔緩沖LA內壓力以及充盈左心室（left ventricle，LV）的作用[4]。然而據相關研究表明，90%以上的非瓣膜性心房顫動（non-valvul aratrial fibrillation，NVAF）和60%的瓣膜性心房顫動（valvul aratrial fibrillation，VAF）的患者血栓發生于LAA內[5-6]。AF發作時，心臟節律不齊，LAA收縮不協調，血流易停滯其中，這是LAA內易形成血栓的主要原因之一[7]。因此經皮左心耳封堵術（percutaneous left atrial appendage occlusion，PLAAO）成為AF患者特別是有長期口服抗凝禁忌的高血栓栓塞風險的NVAF患者替代抗凝治療的新選擇。

1 LAA的解剖及生理功能

1.1 LAA的解剖與血栓形成的關系 LAA如前文所述，多為細長、彎曲的管狀盲端，位于升主動脈和肺動脈左側，LV上方，二尖瓣環和左上肺靜脈之間，個體間形態差異較大，容積為0.77～19.20 mL，長6～51 mm，開口直徑最小5～27 mm，最大10～

40 mm，絕大多數的LAA軸體呈現明顯的彎曲甚至螺旋狀[8]。目前，多項已發表的研究表明，AF的發生率以及AF相關卒中的發生率與LAA的形態存在相關性。據Wang等[9]通過心臟CT檢查，將LAA孔口分為橢圓形（68.9%）、足形（10.0%）、三角形（7.7%）、水滴形（7.7%）和圓形（5.7%）5種。實時三維經食管超聲心動圖研究證明，LAA開口越大、越傾向于圓形，AF發生率越高。2012年，Di Biase等[10]對行射頻消融術（radio frequency catheter ablation，RFCA）的AF患者，通過應用CT/MRI進行了術前LAA形態分型，共分為以下4型：仙人掌型（30%），雞翅膀型（48%），風向標型（19%）和菜花型（3%）。在校正過CHADS2評分、性別和AF類型后，證實“雞翅膀”型較其他3型，發生不良栓塞事件最少，與此同時，“菜花”型卒中發生率最高，而“風向標型”最適宜行PLAAO。

1.2 LAA的生理學功能 LAA的生理功能主要包括：（1）介導調節LA的壓力-容量關系：LAA內存在與心肌、骨骼肌細胞相似的粗大的梳狀肌[11]，因此LAA的收縮性、延展性、順應性與LA無明顯差別或更優，去除LAA后，LA的順應性顯著降低。LAA也是一個空腔儲存器官。對于部分行冠狀動脈搭橋或二尖瓣手術的患者，術中夾閉LAA后，即行血流動力學檢查發現：即刻LA平均壓、容積、舒張期跨二尖瓣和肺靜脈的血流速度上升[12]，因此LAA對血流動力學具有調節作用。（2）維持心排血量：有動物離體心臟實驗發現，LAA結扎后，心排血量會明顯減少，這與去LAA收縮功能，從而使LV充盈降低有關。（3）分泌功能：LAA是分泌心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）的主要部位之一，部分腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）也可能在此合成，ANP與BNP均有排鈉、利尿和擴管的功能。動物實驗中，容量擴張可促ANP的分泌，該反應在切除雙側心耳后明顯減弱甚至消失。在部分行迷宮術和LAA結扎切除術后的患者中，觀察到不僅ANP分泌減少，而且運動后分泌ANP的應激能力也顯著降低。（4）電生理功能：LAA開口由富含彈性纖維的膠原層組成，其中包含有少量散雜的心肌細胞，但沒有血管壁成分。LAA有豐富的交感、迷走神經分布，參與維持正常的電生理活動，成為有可能導致折返性心律失常的關鍵傳導區[13]。（5）介導飲水反射：動物實驗發現，去除LAA的動物在血容量不足時飲水量未見明顯增加，表明LAA可能介導低血容量時的飲水反射。

2 OAC及外科手術治療

2.1 OAC 目前臨床上主要用來預防AF患者發生栓塞事件的主要方法是OAC治療。常見的口服抗凝藥有維生素K拮抗型抗凝藥和非維生素K拮抗型抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC）兩種。傳統維生素K拮抗型抗凝藥，如華法林，易受飲食變化、肝功能情況、其他藥物相互作用等因素影響。目前按照國際指南，口服華法林治療需長期監測國際標準化比值（INR），并根據結果調整藥物用量，以避免出血風險，故而患者依從性較差，臨床應用受限。達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等NOAC，其相對安全的特性，避免了長期的INR監測，但其價格較高，出血等主要并發癥仍未完全避免，目前臨床應用仍不能完全普及。

2.2 外科手術治療 盡管LAA切除術在臨床上的應用可以追溯到20世紀30年代，但對于其預后評估的研究卻不多，因為完全將LAA封閉從技術上是非常困難的。如從心外膜結扎LAA，只有不足50%的LAA會被堵閉，并且殘留處仍有形成血栓的可能。如從LA內進行縫合LAA的操作，有可能會損傷到左旋支（left circum flexbranch，LCX）。有人曾提出“訂書機”式吻合技術，但也并不能使全部患者LAA堵閉完全[14]。故此目前采用外科手術切除LAA的術式創傷大、風險大、安全性較低、并發癥較多，并且臨床研究不足、缺乏長期預后評估，因此目前對于外科手術治療褒貶不一，目前不易推廣。

3 PLAAO

由于OAC的應用限制以及外科手術治療的不確定性，一種新的抗凝替代療法—PLAAO得以推廣。ASAP試驗選取了125例有相關出血風險OAC治療禁忌證，同時合并血栓栓塞高風險的AF患者，予行PLAAO，術后規律服用180 d氯毗格雷，并終身服用阿司匹林。研究證明，對于有相關出血風險并需抗凝治療的患者來說，PLAAO可作為替代抗凝治療。PLAAO是通過介入技術，在經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）引導、全麻、氣管插管、機械通氣下[15]，通過導管裝置將預先定型的封堵裝置經房間隔穿刺術送至LA后到達LAA，于LAA內膜處將其封閉。由于PLAAO是微創治療，可以規避手術所帶來的出血、感染、創傷等風險，并能減輕患者對OAC藥物的依賴性。目前有部分術者提出，可以行經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）替代TEE，免去氣管插管、機械通氣及全身麻醉等手術步驟，來簡化手術流程的極簡式PLAAO術式[16-18]。該術式不僅減低手術費用，并且規避部分手術風險，目前國內主要應用的LAA封堵裝置包括以下兩種：WATCHMAN和LAmbre。

3.1 Watchman封堵器（美國Boston Science公司） Watchman封堵器是同時獲得歐洲聯盟質量（CE）認證和美國食品藥品監督管理局（FDA）認證的一款封堵器。Watchman封堵器是用鐐鈦合金制成的籠狀框架結構，具有自膨性，該鎳鈦諾合金框架帶有固定的倒刺，血流可通過LA面裝置表面膜[19]。Watchman封堵器曾進行包括了PROTECT-AF、PREVAIL、CAP、ASAP、EWOLUTION等多項大規模隨機對照試驗研究及前瞻性注冊研究[20]，其中以PROTECT-AF、PREVAIL兩項研究結果最受認可。2005年，美國Mayo醫學聯合多個研究中心共同進行一項就PLAAO安全性和有效性調查。該研究是目前完成的Watchman封堵器植入與OAC預防治療NVAF患者的有效性和安全性的最大規模的臨床研究[21-22]。PROTECT-AF研究選取美國和歐洲地區的707例NVAF患者，并以2︰1的比例隨機分成兩組。該研究通過平均16個月的追蹤隨訪得出Watchman植入組在降低栓塞風險方面與OAC組無明顯差異，在預防卒中方面甚至表現更優。該實驗的后續研究中發現，隨著PLAAO的普及及術者的熟練度的提高，Watchman植入組的不良事件方勝率仍可降低[7]，說明Watchman封堵器的應用的安全性正在逐步提高。Reddy等[23]2014年報道該研究平均隨訪3.8年結果顯示，Watchman植入組中，全因死亡率為3.2%、心血管病死亡率為1.0%、主要事件發生率為2.3%，均顯著低于OAC對照組。另一項由41家美國醫療中心參與的PREVAIL臨床研究選取了共407例AF患者，以2︰1比例隨機分為Watchman植入組和OAC對照組，結果示：手術成功率為95.1%，相關并發癥發生率為4.2%，與器械相關栓塞事件發生率0.4%[7，24-25]。以上三項臨床試驗結果均表明，NVAF患者中，特別是高危高風險患者，Watchman封堵器植入可替代OAC治療預防腦卒中。

3.2 Lambre封堵器（深圳先健科技公司） Lambre封堵器是我國自主研發的第一個封堵器，該封堵器同樣為雙碟樣，具有自膨性，包括鎳鈦合金管為骨架的固定傘、腰桿和封堵盤，封閉LAA外口的封堵盤比固定傘直徑大4～6 mm，而另一端的固定傘由8個帶倒鉤爪型桿固定到LAA內，上面覆蓋一層聚酯纖維膜[26]。目前，我國進行的多中心注冊研究共入選了154例NVAF患者，結果示手術成功率為100%，術后有1例發生心包積液、2例發生氣體栓塞，振奮人心的是，154例中未發生卒中、封堵器相關栓塞和主要出血事件。2016年Lambre封堵器通過歐洲聯盟質量（CE）認證[27]。

4 PLAAO存在的爭議

近些年，隨著技術及器械的不斷提高，PLAAO得以迅速的推廣和實用，但是PLAAO的安全性及有效性始終處于討論中。在2016年歐洲心臟病學會（ESC）發布的AF管理指南中，PLAAO仍只是作為預防AF卒中的Ⅱb類推薦，B級證據（Ⅱb，B）[28]。目前PLAAO仍有較多的問題尚待研究和解決：（1）LAA的內分泌功能：前文也提到，LAA作為ANP的主要分泌器官之一，PLAAO之后部分患者出現的水鈉潴留等現象是否造成患者心功能惡化，尚有待研究。（2）PLAAO的安全性和有效性：近期一篇發表在JACC雜志上的臨床研究表明，器械相關性血栓（device related thrombus，DRT）是缺血性卒中的一項獨立危險因素，而PLAAO后事件的年發生率高達7.2%[29]。Kaneko等[30]研究選擇了78例PLAAO的AF患者，植入成功率100%，但是其中5例出現了DRT，經過對比分析發現，CHA2DS2-VASc評分和植入深度是產生DRT的危險因素。同時，對于PLAAO于NOAC的優劣性對比也始終處于討論之中，目前臨床研究中，與PLAAO做比較的藥物治療均為華法林，而各項研究均證明NOAC優于華法林。非直接對比發現，可能PLAAO并不能達到優于NOAC的效果[31]。（3）術后相關并發癥：各類型封堵器的各臨床研究中出現的相關并發癥，包括封堵器的移位、脫落，心包穿孔、心臟壓塞等不良事件的發生。（4）PLAAO與OAC相比的經濟衛生學方面問題。

5 總結展望

PLAAO是一項有效預防NVAF患者栓塞事件的新技術，特別是對于那些高危高風險且有抗凝藥禁忌的患者。目前PLAAO已有部分臨床研究的佐證和支持，但仍需要進一步觀察探索。雖然PLAAO安全性和有效性目前仍存在爭議，但隨著術者熟練度的增加，器械的進一步完善，相關并發癥的發生率有望進一步降低。并且PLAAO自誕生以來，作為一種替代抗凝治療方案，對于AF高危高出血風險患者的適應度和治療效果，都獲得了多方面的肯定。預計，不遠的未來，隨著PLAAO相關技術支持，臨床應用的進步，能讓更多的患者受益。

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（收稿日期：2019-10-30） （本文編輯：周亞杰）