自體富血小板膠治療糖尿病性皮膚潰瘍療效的Meta分析

白松杰 顏亞嵐 張 莉 曾 冰 王 薇 黃志勇

根據國際糖尿病聯盟統計，目前全球成人糖尿病患者約有4.25億人，其中中國患者1.14億人，占總數的26.8%。隨著經濟快速發展、生活方式轉變及人口老齡化，中國糖尿病發生率還在不斷增長。目前中國已經成為糖尿病第一大國，其2型糖尿病發生率達到了10.4%[1]。糖尿病已經成為我國經濟負擔最重的疾病之一，糖尿病及其并發癥的診治也是當代醫生所面臨的巨大挑戰。

糖尿病性皮膚潰瘍(diabetic skin ulcer，DSU)是糖尿病常見的慢性并發癥之一，常在糖尿病神經病變及糖尿病性下肢血管病變的基礎上發生、發展，且多數進展為慢性難愈性潰瘍，其中糖尿病足病(diabetic foot，DF)是DSU中最嚴重和治療最困難的并發癥，也是導致患者截肢的最主要原因。一旦發病，清創換藥等常規治療效果欠佳。自體富血小板膠(autologous platelet-rich gel，APG)是通過采集患者自身血液，提取出富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)，與凝血酶和鈣混合而成的膠狀物質[2]。APG與組織接觸后，可激活其中的血小板，釋放多種生長因子，從而促進組織修復和傷口愈合。目前國內外已有APG治療DSU的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，但研究結果存在一定爭議[3, 4]。本研究對APG治療DSU的有效性及安全性進行系統評價，以期為其臨床應用提供參考。

材料與方法

1.文獻檢索：計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集APG治療DSU的RCT，檢索時限均從建庫至2019年8月。采用主題詞和自由詞組合進行檢索。中文檢索詞包括自體富血小板凝膠、自體血小板膠、富血小板血漿、皮膚潰瘍、糖尿病足、糖尿病足潰瘍；英文檢索詞包括autologous platelet-rich gel、autologous platelet gel、platelet rich plasma、skin ulcer、diabetic foot、leg ulcer、foot ulcer。在進行Meta分析的同時，定期檢索以上數據庫避免遺漏新文獻，并檢索納入文獻的參考文獻。

2.文獻納入標準：(1)研究類型：以中英文發表的RCT。(2)研究對象：根據臨床表現或病理學診斷為DSU的患者，其年齡、性別或種族不限。(3)干預措施：試驗組在常規治療基礎上，局部應用APG或PRP，是否伴其他局部或藥物治療不限，用藥療程和劑量不限；對照組采用常規治療，可采用安慰劑或空白對照。(4)結局指標：潰瘍愈合率、治療有效率、潰瘍愈合時間、不良反應、住院時間及住院費用。

3.文獻排除標準：①APG或PRP來源于異體血液;②不隨機或隨機方法不正確的文獻;③重復發表的文獻;④未提供有效數據的文獻。

4.資料提取：由兩名評價員根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如有分歧，則通過與第3位評價員協商解決。提取的資料包括：①納入研究的基本信息，即研究題目、作者姓名、發表時間等；②研究對象的基線特征和干預措施;③納入研究的偏倚風險評價;④結局指標。

5.質量評價：由兩名評價員根據Cochrane手冊推薦的RCT偏倚風險評估工具評價所納入研究的偏倚風險。

6.統計學方法：采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類變量采用RR為效應指標，連續變量采用MD或SMD為效應指標，各效應量均提供其95% CI。研究間的異質性采用χ2檢驗，當P≥0.10或I2≤50%時，認為各研究間異質性小，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則用隨機效應模型進行Meta分析，若納入研究結果存在明顯異質性，則對結果進行亞組分析或敏感度分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.文獻檢索結果：初檢共獲得相關文獻720篇，最終納入27個RCT[3,5～30]，共計1782例患者。文獻篩選流程及結果詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.納入研究的基本特征及方法學評價：納入研究的基本特征詳見表1。納入研究的偏倚風險評價結果詳見表2。

3.潰瘍愈合率：共納入25個RCT，包括1704例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，與常規治療比較，APG可提高DSU愈合率(RR=1.52，95% CI：1.24～1.85，P=0.000，圖2)。根據試驗組不同治療方案進行亞組分析，結果顯示，APG聯合封閉式負壓引流(VSD)治療雖可增加DSU愈合率，但差異無統計學意義(RR=1.64，95% CI：0.60～4.44，P=0.330,圖3)。

4.治療有效率：共納入20個RCT，包括1387例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示， APG治療有效率高于常規治療(RR=1.25，95% CI:1.12～1.40，P=0.000,圖4)。

表1 納入研究的基本特征

T.試驗組；C.對照組；APG.自體富血小板凝膠；PRP.富血小板血漿；PPP.貧血小板血漿；VSD.封閉式負壓引流；NT.常規治療；MEBO.美寶濕潤燒傷膏；URGO.納米銀敷料或脂質水膠敷料；RBBFGFG.重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠；ITNPCTI.智能創傷負壓綜合治療儀；①.潰瘍愈合率；②.治療有效率；③.潰瘍愈合時間；④.不良反應；⑤.住院時間；⑥.住院費用

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

圖2 APG治療組與常規治療組潰瘍愈合率比較的Meta分析

圖3 APG聯合VSD治療與常規治療組潰瘍愈合率比較的Meta分析

圖4 APG治療組與常規治療組治療有效率比較的Meta分析

5.潰瘍愈合時間：共納入12個RCT，包括754例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，與常規治療比較，APG可縮短DSU愈合時間(MD=-10.61，95% CI：-12.86～-8.36，P=0.000，圖5)。

圖5 APG治療組與常規治療組潰瘍愈合時間比較的Meta分析

6.住院時間：共納入6個RCT，包括415例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，與常規治療比較，APG可縮短DSU患者住院時間(MD=-13.67，95% CI：-16.07～-11.27，P=0.000,圖6)。

圖6 APG治療組與常規治療組住院時間比較的Meta分析

7.住院費用:共納入5個RCT，包括324例患者。隨機效應模型Meta分析結果顯示，與常規治療比較，APG未明顯增加患者住院費用(SMD=-1.46，95% CI：-4.39～1.47，P=0.330,圖7)。

圖7 APG治療組與常規治療組住院費用比較的Meta分析

8.不良反應：共納入8個RCT，包括467例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示，與常規治療比較，APG未明顯增加患者不良反應(RR=0.80，95% CI：0.34～1.89，P=0.620，圖8)。

9.敏感度分析：對存在明顯異質性的結局指標進行敏感度分析。排除與總體異質性較大的文獻后，Meta分析結果表明，與常規治療比較，APG治療可以增加潰瘍愈合率和治療有效率，并縮短潰瘍愈合時間和住院時間 (表3)。

討 論

本研究對APG治療DSU的有效性及安全性進行了系統評價，共納入27個RCT，包括1782例患者。Meta分析結果表明，與常規治療比較，局部應用APG可以提高潰瘍愈合率，縮短潰瘍愈合時間和住院時間，同時不增加患者住院費用，無明顯不良反應。

圖8 APG治療組與常規治療組不良反應比較的Meta分析

表3 敏感度分析

APG與組織接觸后，可激活其中的血小板，釋放血小板源性生長因子、血管內皮細胞生長因子及表皮生長因子等，從而促進組織修復和再生[2]。牛彩麗等[31]和Del Pino-Sedeno等[32]對PRP治療糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcers，DFU)進行了Meta分析，結果均表明PRP可以提高DFU的愈合率。APG由PRP與凝血酶和鈣混合而成，與PRP有相似的促傷口愈合作用，本研究納入了經APG或PRP治療的患者，并且納入了DFU和DSU的患者，更加全面地評價了APG對糖尿病患者的作用。Li等[33]納入15個RCT的Meta分析表明APG可以增加糖尿病慢性皮膚潰瘍愈合率，與本研究結果相似。因大部分研究沒有對DF采用Wagner分級評定，所以本研究未能對患者潰瘍的嚴重程度進行亞組分析。對于潰瘍程度較輕的患者，是否需要APG治療還需進一步研究證實。

本研究發現APG治療DSU可以縮短潰瘍愈合時間和患者的住院時間，但是各研究間存在異質性，考慮與各研究間的治療方案不同及患者潰瘍的嚴重程度不同有關。本研究根據不同的治療方案進行了亞組分析，結果發現APG聯合VSD治療雖可增加DSU愈合率，但差異無統計學意義，考慮與樣本量不足有關，APG聯合其他治療方法是否具有更好的療效還需今后進一步研究予以證實。

Hirase等系統評價了PRP治療DFU的療效，結果表明，PRP可以加快患者的潰瘍愈合速度，縮短潰瘍愈合時間。目前各學科都在倡導加速康復理念，APG縮短潰瘍愈合時間，加快患者康復，值得引起注意。本研究雖表明APG未明顯增加患者住院費用，但是目前仍缺乏相關的成本效益分析。在安全性方面，APG來源于自體血液，避免了潛在的免疫反應。本研究表明APG未明顯增加患者不良反應，與牛彩麗等[31]研究報道相似。

本研究對異質性較大的結局指標進行了敏感度分析，發現應紀祥等[27]、楊惠嵐等[5]及謝娟等[25]研究異質性較大，其中楊惠嵐等[5]和謝娟等[25]研究未具體描述隨機方法，可能存在選擇性偏倚，文獻質量較低。應紀祥等[27]研究結果表明，試驗組與對照組潰瘍愈合率均為100%，與其他研究有一定差異。在排除與總體異質性較大的文獻后，Meta分析結果同樣支持所有研究的合并結論，結果穩定一致。

本研究的局限性：①部分文獻未描述具體隨機方法，可能存在選擇性偏倚;②多數研究未報告分配隱藏和盲法的具體實施情況，導致納入研究的偏倚風險較高;③未對患者潰瘍的嚴重程度進行亞組分析，可能影響結果的準確性和可靠性;④各研究間常規治療方案不一，可能增加一定的異質性。

綜上所述，當前證據表明，APG治療DSU具有較好的療效，且無明顯不良反應。但受納入研究數量和質量的限制，上述結論仍需開展深入研究予以證實。