2 型糖尿病患者尿白蛋白/肌酐比與血清膽紅素的相關(guān)研究

張媛媛，劉懷珍，李居一，牛知影，張進(jìn)軍

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部?jī)?nèi)分泌科，合肥 230031)

糖尿病腎病(DN)是T2DM 最常見，也是最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是引起終末階段腎臟疾病(ESRD)最主要的原因，因此臨床上針對(duì)DN 的早期診斷、有效的治療策略及預(yù)測(cè)其進(jìn)展的生物標(biāo)志物研究將變得尤為重要。臨床研究表明氧化應(yīng)激與DN 的發(fā)病及進(jìn)展相關(guān)[1]，推測(cè)抗氧化治療可能抑制DN 進(jìn)展。尿白蛋白/肌酐比(UACR)是臨床上早期診斷DN 以及劃分DN 階段的重要指標(biāo)。膽紅素可有效地清除體內(nèi)產(chǎn)生的游離自由基，從而抑制脂質(zhì)及脂蛋白的氧化[2]。但膽紅素與2 型糖尿病(T2DM)患者的UACR 的研究報(bào)道尚不多見，因此，本研究通過比較T2DM 患者血清膽紅素水平，研究血清膽紅素與UACR 的關(guān)聯(lián)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2016 年1 月至2017 年11 月我院內(nèi)分泌科住院的517 例T2DM 患者，男284 例，女233 例；年齡(56.2 ±10.1)歲；病程(4.9 ±4.2)年。診斷依據(jù)1999 年WHO 糖尿病專家委員會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：總膽紅素(TBIL) ＞34.2 μmol/L；資料不全者；惡性腫瘤、妊娠、1 型糖尿病、溶血性疾病；急慢性肝炎、酒精性肝炎、肝硬化、肝炎攜帶者；入院時(shí)急性感染、急性心腦血管事件、糖尿病酮癥酸中毒。

1.2 方法與分組 收集所有患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、糖尿病病程、飲酒史、住院期間降糖方案、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血肌酐(CR)、血尿酸(UA)、TBIL、直接及間接膽紅素(DBIL、IBIL)、UACR。血糖、血脂、腎功能、膽紅素使用我院全自動(dòng)生化分析儀(日立，7600-020)于空腹抽靜脈血測(cè)定。高效液相層析法測(cè)定HbA1c。UACR 于清晨留取尿液使用散射比濁法/HMMPS 法測(cè)定。

降糖方案：方案一：使用胰島素注射加或不加口服降糖藥物(包括磺脲類、格列奈類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α 葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑、二肽基肽酶4(DPP-Ⅳ)抑制劑，方案二：?jiǎn)渭兛诜堤撬幬锘騼H控制飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)。

根據(jù)UACR 水平將T2DM 患者分成三組：正常白蛋白尿組(A 組)：UACR ＜30 mg/g，274 例，其中男158 例，女116 例；微量白蛋白尿組(B 組)：30≤UACR ＜300 mg/g，167 例，其中男83 例，女84 例；大量白蛋白尿組(C 組)：UACR≥300 mg/g，76 例，其中男43 例，女33 例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以表示，多組計(jì)量資料比較使用非參數(shù)中值檢驗(yàn)，不同計(jì)量的組間差異性采用ANNOVA 單因素檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)顯示，多組計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)。此外，使用Pearson 法進(jìn)行UACR 與各因素間的相關(guān)分析研究。 P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 三組間性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、DBP、FBG、TG、TC、LDL、HbA1c 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。各組隨著白蛋白尿的增加，SBP、CR、UA 明顯增加，三組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為16.847、14.457、14.105，均P ＜0.05)。B組年齡、SBP、MAP、CR、UA、HbA1c 與A 組相比明顯增加(P ＜0.05)，C 組年齡、病程、SBP、MAP、CR、UA、TC、LDL 與A 組相比明顯增加(P ＜0.05)。C組病程、SBP、CR、UA、TC、HDL、LDL 與B 組相比明顯增加(P ＜0.05)，但三組中年齡、病程、MAP、HDL、降糖方案總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見表1。

2.2 三組間血清膽紅素水平比較 B 組、C 組分別與A 組相比，TBIL、DBIL、IBIL 水平明顯下降；C 組與B 組相比，TBIL、DBIL 水平明顯下降。均P ＜0.05。見表1。

2.3 UACR 的相關(guān)分析結(jié)果 經(jīng)Pearson 相關(guān)分析：在UACR ＞30 mg/g 人群中，UACR 與病程、SBP、MAP、CR、TC、HDL、LDL 呈 正相關(guān)(r=0.136、0.204、0.182、0.393、0.34、0.257、0.318)；UACR 與TBIL、DBIL、IBIL 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.231、-0.267、-0.189，均P ＜0.05)。

3 討論

研究表明氧化應(yīng)激是DN 發(fā)生的潛在因素，膽紅素是網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)產(chǎn)生的，由血紅素氧化酶(HO)分解血紅素產(chǎn)生的最終產(chǎn)物，膽紅素被認(rèn)為是脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的內(nèi)源性抗氧化物，可抑制脂質(zhì)及脂蛋白的氧化，尤其是低密度脂蛋白，膽紅素水平輕度升高可預(yù)防腎臟損害及功能障礙[2]。一項(xiàng)流行病學(xué)的Meta 分析表明膽紅素濃度與糖尿病微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)呈非線性負(fù)相關(guān)，與DN 風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[3]。

本研究結(jié)果表明C 組、B 組與A 組相比，膽紅素水平均明顯下降，C 組與B 組相比，TBIL、DBIL 水平亦明顯下降，且在UACR ＞30 mg/g 人群中，相關(guān)分析顯示UACR 與TBIL、DBIL、IBIL 呈負(fù)相關(guān)，說明在DN 早期階段膽紅素水平已開始出現(xiàn)下降，隨著白蛋白尿的增多，膽紅素水平呈逐漸下降趨勢(shì)，推測(cè)膽紅素可作為DN 潛在的生物標(biāo)志物，可幫助早期診斷DN，從而早期治療DN，預(yù)防DN 進(jìn)展。Toya等[4]研究發(fā)現(xiàn)通常情況下，隨著膽紅素水平越高，從微量白蛋白尿進(jìn)展至大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)就越低，而在HbA1c ＞7.7%的人群中，即僅在血糖控制不佳時(shí)，從正常白蛋白尿進(jìn)展至微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)才越低，在HbA1c ＜7.7%時(shí)，膽紅素水平與蛋白尿的進(jìn)展不存在聯(lián)系。Mashitani 等[5]收集了2 511例日本T2DM 患者，結(jié)果提示膽紅素為DN 進(jìn)展的獨(dú)立的負(fù)相關(guān)因素，且主要與從微量白蛋白尿至大量白蛋白尿的進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)。本研究并未對(duì)血糖水平再次進(jìn)行亞型分組，但B 組HbA1c 水平顯著高于A 組，膽紅素水平顯著低于A 組，故可推測(cè)本研究結(jié)果與Toya 等[4]的研究結(jié)論大體是一致的。

表1 糖尿病腎病517 例按尿白蛋白/肌酐比分組后三組臨床資料比較()

表1 糖尿病腎病517 例按尿白蛋白/肌酐比分組后三組臨床資料比較()

注：A 組為正常白蛋白尿組，B 組為微量白蛋白尿組，C 組為大量白蛋白尿組；BMI 為體質(zhì)指數(shù)，SBP 為收縮壓，DBP 為舒張壓，MAP 為平均動(dòng)脈壓，CR 為血肌酐，UA 為血尿酸，F(xiàn)BG 為空腹血糖，TG 為三酰甘油，TC 為總膽固醇，HDL 為高密度脂蛋白，LDL 為低密度脂蛋白，HbA1c 為糖化血紅蛋白，TBIL 為血清總膽紅素，DBIL 為直接膽紅素，IBIL 為間接膽紅素；與A 組比較，aP ＜0.05；與B 組比較，bP ＜0.05

膽紅素與DN 可能的機(jī)制為：慢性高血糖是引起糖尿病大血管及微血管損害的主要因素，其機(jī)制主要通過多元醇通路，晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)形成增加、蛋白激酶C(PKC)活性及氧化應(yīng)激增加等通路所致，其中氧化應(yīng)激是目前研究的熱點(diǎn)，PKC依賴的NAD(P)H 氧化酶活性是糖尿病血管組織中氧化應(yīng)激增多的最主要來源，膽紅素作為一種強(qiáng)的內(nèi)源性抗氧化劑，通過抑制PKC -NAD(P)H 氧化酶活性改善糖尿病血管并發(fā)癥[6]。Zelenka 等[7]研究表明膽紅素水平輕度升高可潛在的減少線粒體及細(xì)胞質(zhì)中活性氧(ROS)水平，調(diào)控人與大鼠體內(nèi)ROS 動(dòng)態(tài)平衡，這一作用與內(nèi)臟脂肪積累的減少、慢性炎癥指標(biāo)的降低、血糖耐受性、細(xì)胞老化的改善、預(yù)防線粒體功能障礙等有關(guān)。Fujii 等[8]報(bào)道糖尿病高膽紅素血癥大鼠的膽紅素水平較非糖尿病高膽紅素血癥大鼠的低，口服膽綠素治療的糖尿病大鼠尿蛋白排泄減少，其機(jī)制可能為膽紅素通過下調(diào)NAD(P)H 氧化酶活性，扮演著清除劑的作用，抑制氧化應(yīng)激，提示高膽紅素血癥與口服膽綠素治療可預(yù)防糖尿病大鼠發(fā)展成DN，為早期DN 提供一個(gè)新型的抗氧化治療手段。

膽紅素的檢測(cè)是便宜而常規(guī)的，很容易在臨床上被獲得，我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在DN 早期，即微量白蛋白期，膽紅素已開始下降，隨著白蛋白尿的增加，膽紅素水平亦降低會(huì)增加發(fā)生DN 風(fēng)險(xiǎn)，因此作為肝功能指標(biāo)之一的膽紅素可能被用來作為DN 的生物標(biāo)志物，幫助早期診斷DN，同時(shí)及早予抗氧化干預(yù)治療可有效的預(yù)防DN 的發(fā)生。