慢性前列腺炎致病原因及中藥治療進展

崔星星，于鋒

(中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，江蘇南京211198)

慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征(chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndromes，CP/CPPS)是泌尿外科常見的一種難治疾病，一般青壯年發病率較高，占前列腺炎的90%～95%[1]，患者表現為：會陰、下腹部區域疼痛不適長期反復發作、排尿異常且難以治愈并伴有不同程度的性功能異常等，嚴重影響了患者的生活質量，加重了患者的精神及心理負擔[2]。目前，對于CP/CPPS的發病原因，大多集中在排尿功能異常，性激素水平，免疫功能，氧化應激，神經調節等幾個方面[3-6]。對于CP/CPPS的治療，常規給予抗生素、抗炎藥物和α-受體阻斷劑在一定程度上可以改善CP/CPPS患者的大多數癥狀，但是沒有任何一種單一藥物可以改善患者的所有癥狀[7-8]。近年來，中藥在亞洲國家及歐洲等西方國家獲得了很高的認可度，包括中藥內治和中藥外治(坐浴、貼敷、保留灌腸等)，但無論哪種給藥方法，都要基于中藥本身藥理作用。本文綜述CP/CPPS的致病原因，并基于致病原因探討單味中藥和復方中藥治療CP/CPSS的療效。

1 致病原因

1.1 排尿功能異常 排尿功能異常是CP/CPPS患者常見，難以治愈且反復發作的主要癥狀之一，其主要表現為尿不盡、尿液返流、尿頻、尿急、尿痛、尿道灼熱、排尿困難等。郝麗亞等[9]應用前列腺蛋白提取液輔以雙重免疫佐劑對成年SD大鼠建立CP/CPPS模型，于第45、60、90天檢查大鼠尿動力學，結果顯示隨著造模時間延長，排尿癥狀會越來越嚴重，膀胱壓力增高，排泄容積降低，排尿間隔縮短。尿液中的成分如尿酸，肌酐等返流入前列腺導管中，將會刺激前列腺組織發生炎癥并產生前列腺痛[10-11]。楊玻等[12]研究顯示逼尿肌不穩定收縮會引起膀胱功能改變導致排尿功能異常。

1.2 性激素水平異常 前列腺是一個產生于人體泌尿生殖竇上皮的依賴性激素的性附屬器官，激素水平的變化是CP/CPPS發生的重要因素之一。曹勤等[13]采用化學發光免疫分析法對CP/CPPS患者的性激素水平進行檢測，觀察組雌二醇(E2)水平明顯高于對照組，睪酮(T)水平明顯低于對照組，血清E2在前列腺的發育和維持正常功能發揮著重要作用，睪酮會影響前列腺的活性以及分泌物的形成和運輸。性激素水平失衡會使患者腺體分泌活動失衡導致前列腺淤血水腫，導致疾病發生。

1.3 免疫功能失調 越來越多的研究者傾向于研究免疫因素導致的CP/CPPS，并且證實免疫細胞及細胞因子的調控與CP/CPPS的發生發展密切相關[14]。Parsons等[15]研究者發現前列腺組織中的T細胞和自然殺傷性細胞均明顯高于肝臟和脾臟，致病因子侵入會刺激機體免疫系統，CD4+T細胞被激活，通過免疫調節因子，刺激前列腺組織發生水腫、充血。細胞因子是由免疫細胞分泌的小分子蛋白，崔崎等[16]研究CP患者前列腺液中IL-6、IL-8、IL-10的水平變化，發現其變化與疾病嚴重程度呈正相關，促炎細胞因子IL-8的大量釋放會代償性引起抗炎細胞因子IL-6和IL-10的分泌增加，可能是為防止過度的免疫反應，但同時也會引起疾病易感性增加。王洪志等[17]對CP/CPPS大鼠的前列腺組織進行免疫檢測，細胞調節因子TNF-α、IFN-γ和IL-10的表達明顯高于對照組。在發病過程中，前列腺特異抗原(PSA)刺激T細胞發生增殖反應，而IFN-γ是由T細胞分泌的促炎因子，受到刺激會大量分泌。Bai等[18]研究表明CD4+CD25+T細胞在CP/CPPS發病中發揮著重要作用，FOXP3是調節性T細胞的可靠標志物，FOXP3的表達轉化受TGFβ1和IL-10的調節，CD4+CD25+T細胞表面有大量的腫瘤壞死因子受體，樹突狀細胞通過表達IL-6阻斷T細胞的抑制作用，T細胞的數量或功能缺陷是自身免疫反應發生的關鍵因素。

1.4 氧化應激反應 氧化應激是體內活性氧與抗氧化劑之間不平衡的結果，過量的氧自由基可導致組織損傷，對機體造成傷害。Ihsan等[19]搜索統計臨床試驗以及人類和動物病例研究報告發現氧自由基的過量生成會破壞精子DNA、脂質和蛋白質，導致精子活力受損，男性性功能異常甚至不育。Krsmanovic等[20]對CP/CPPS患者的前列腺液和血液進行檢測，發現抗氧化物質活性降低，如谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)，而這些酶是機體內重要的抗氧化酶，催化超氧化物分解為氧和水或是無毒的羥基化合物，保護細胞免受過氧化物毒害，在生物體的氧化與抗氧化平衡中起重要作用，前列腺缺氧，水腫發生炎癥病理改變極有可能是自由基的相對過多或代謝受阻導致。丙二醛(MDA)是生物體脂質氧化的天然產物，動物在發生氧化應激時，脂肪酸會氧化分解為一系列復雜的化合物，其中包括MDA。

1.5 神經調節異常 神經調節異常和傳導通路的改變可能會引起CP/CPPS持續性疼痛。在大腦和脊髓中分布有大量的膠質細胞，膠質細胞上的神經遞質受體、離子通道以及神經活性物質會介導L5-S2脊髓的神經功能障礙，導致前列腺的神經性疼痛[21]。陳勇等[22]將熒光素碘化丙啶和雙苯甲亞胺分別注入前列腺和生殖股神經、髂腹股溝神經等，結果在CP/CPPS模型大鼠的L1-L2和L6-S2的背根神經節中發現熒光素雙標細胞，部分雙標細胞中含有P物質和降鈣素基因相關肽，CP/CPPS前列腺周圍的牽涉痛可能與背根神經節水平的軸突反射有關，并引起神經源性炎癥。

1.6 精神心理因素 由于CP/CPPS治療時間長，治愈率低且反復發作，患者常會出現抑郁、煩躁、焦慮、恐懼等情緒，經由神經遞質傳遞導致自主神經興奮，反射性引起尿道括約肌收縮，尿道內壓力增大，尿液返流入前列腺導管，誘發加重前列腺炎癥狀，如此惡性循環，對患者的康復有很大影響[23]。王中林等[24]研究發現抑郁情緒與L5-S2脊髓背角P物質和神經激肽-1(NK-1R)受體的表達呈顯著相關性，P物質是主要傳遞傷害性刺激的神經遞質，與NK-1R受體結合可產生應激反應和造成情緒抑郁，并且P物質還用于傳遞痛覺。

2 基于致病原因探討中藥治療CP/CPPS的療效

2.1 排尿、鎮痛 南瓜籽仁提取物含有大量的植物甾醇，已被注冊為多種泌尿科疾病的治療方法，尤其是與前列腺相關的排尿問題。Tantawy等[25]研究者通過局部耦合超聲將南瓜籽油作用于非細菌性前列腺炎患者，連續三周的治療發現患者膀胱尿液殘留量減少，尿液流速顯著改善，白細胞計數減少，NIH-CPSI評分顯著降低。冰片是歷史悠久的中草藥，其主要成分為(+)-冰片，被廣泛用于局部鎮痛。Wang等[26]研究者發現瞬時受體電位通道是冰片產生鎮痛作用的主要分子靶標，冰片無論是單用還是配伍使用，都有很好的鎮痛效果。

當歸貝母苦參丸是張仲景為治療泌尿系感染所制定的藥方，主要用于有排尿困難的患者，近些年來用于CP/CPPS的治療。Li等[27]研究者搜索了21個電子數據庫確定其潛在的臨床和實驗研究，并且與抗生素和α-受體阻滯劑相比，當歸貝母苦參丸可顯著降低CP患者癥狀評分，可能對抗炎、抗氧化、性激素調節等均有影響。當歸主要成分阿魏酸具有鎮痛、改善血液循環作用，貝母中主要成分浙貝堿可以使前列腺導管排濁通暢，加速前列腺炎病灶愈合，苦參中的苦參堿、羥基苦參堿、黃酮類化合物等具有利尿、抗炎、鎮痛作用，全方可以改善微循環，利尿鎮痛，對前列腺炎治療作用顯著。

2.2 調節性激素水平 前列腺的生長受雄激素信號通路控制，人參有多種藥理活性，在人參根產品中，含有人參皂苷活性成分的紅參可用于前列腺疾病。Bae等[28]研究發現紅參水提取物可以對抗睪丸激素誘導的前列腺過度生長和上皮增厚，可能是通過抑制睪丸激素誘導的人類激肽釋放酶-S3的表達和雄激素受體(AR)的激活。

根據中醫辨證論治，淫羊藿對多種癥候的前列腺炎均具有治療效果。淫羊藿性辛甘、溫，可溫腎壯陽、祛除寒濕，其主要成分淫羊藿苷是一種黃酮苷類化合物[29]，研究顯示淫羊藿苷具有雄激素樣作用，而雄激素在前列腺的正常發育和分泌中起主導作用；還可作用于下丘腦—垂體—性腺軸反饋調節分泌功能，促進睪酮分泌；淫羊藿可刺激感覺神經，促使精液分泌增強性欲。人參淫羊藿腸溶膠囊的主要成分是淫羊藿苷，黃英等[30]研究者對60例ⅢB型患者進行隨機分組，治療組給予人參淫羊藿腸溶膠囊聯合坦索羅辛，觀察組僅口服坦索羅辛，8周療程之后，治療組較觀察組NIH-CPSI評分顯著降低，其可能是通過調節患者體內性激素水平，減少前列腺瘀滯來改善患者癥狀。

2.3 抗氧化 槲皮素存在于很多植物的花、葉、果實中，多以苷的形式存在，如蕓香苷、槲皮苷，已被廣泛用作抗氧化劑。Meng等[31]通過向大鼠前列腺腹葉注射完全弗氏佐劑(CFA)建立CP/CPPS模型，連續4周給予槲皮素治療，檢測發現槲皮素可改善前列腺組織病理學變化，減少淋巴細胞浸潤，降低促炎細胞因子的表達，提高抗氧化能力并且抑制磷酸化NF-κB和MARK的表達。槲皮素通過增加抗氧化酶(T-SOD、CAT、GSH-PX)的水平，減少脂質氧化產物(MDA)的生成來改善CP/CPPS鼠的抗氧化能力。雷公藤是一種常用于殺蟲、消炎、解毒的苦味中藥，雷公藤多苷是一種非甾體類的免疫抑制劑，有廣泛的免疫抑制和抗炎作用。Shan等[32]研究者發現雷公藤可以通過下調TNF-α、ICAM-1、NF-κB的表達來調節氧化應激能力，改善解脲支原體引起的非細菌性前列腺大鼠前列腺癥狀。

八正散是治療泌尿生殖系統疾病的常用中藥方劑，主要的有效成分包括黃酮(木犀草素)、苯乙醇酐、三萜等。Xiong等[33]通過皮下注射17β-雌二醇和二氫睪丸激素誘導成年雄性SD大鼠非細菌性前列腺炎，低、中、高劑量(25、50、100 mg·kg-1)的八正散連續治療4周后，與模型組相比，治療組明顯減少了前列腺組織中的膠原蛋白沉積，抑制白細胞在前列腺組織的聚集，減少慢性非細菌性前列腺炎大鼠的炎癥和增生，除了下調促炎介質(IL-1β、IL-8、TNF-α)的水平，還可以減少前列腺組織中自由基的產生，而這些超氧陰離子自由基、羥自由基和一氧化氮自由基等有毒物質可損害組織，氧化應激造成慢性炎癥。

2.4 抗炎 紅參是人參根經過加工制成的熟用品，含有原始根沒有的人參皂苷活性元素，普遍用作抗氧化劑、抗菌消炎劑、免疫增強調節劑以及癌癥預防劑等。Kang等[34]研究發現紅參可以通過調節血管內皮生長因子A(VEGFA)、IL-6、IL-1β、TNF-α和環氧化酶-2(COX2)的表達來抑制CP/CPPS的發展，并且檢測了血清GPT、BUN、肌酐和γ-GTP的水平與正常組沒有顯著差異，GOT水平高于其他組但在正常范圍內，表明紅參在改善前列腺癥狀的同時并沒有造成肝毒性。舍尼通已有20多年的用藥歷史，主要是花粉提取物的混合物，近來Cai等[35]研究者對65名患者隨機分組，治療組給予花粉提取物，對照組使用菠蘿蛋白酶口服膠囊，發現治療組的IL-8水平顯著降低，NIH-CPSI總評分也顯著降低，花粉提取物可以通過降低促炎細胞因子IL-8水平來改善炎癥。

苗潤澤等[36]探究前炎止痛貼聯合前列清淤湯對慢性前列腺炎的治療效果并分析對前列腺液中TNF-α、IFN-γ、IL-6表達的影響，其貼劑中的成分丁香酚可抑制環氧化酶和脂氧化酶活性起到解熱鎮痛抗炎作用；紅花中的主要成分紅花黃色素A可提高抗炎因子IL-10 mRNA的表達，降低TNF-α和IL-6 mRNA的表達；黃柏可抗炎、抗病原微生物，對泌尿系炎癥有很好療效。Zhang等[37]通過給成年SD大鼠的前列腺左右側腹葉均注射角叉菜膠無菌溶液誘導前列腺炎模型，給予芡俞湯復方和單體成分組連續治療3周。芡俞湯由黃芪、淫羊藿、益母草、黃柏和牛膝五味藥構成，主要包含多糖，黃酮和皂苷等成分，與多糖組，黃酮組、皂苷組任一單一成分提取組相比，中藥復方組更能下調 TNF-α、IL-β、COX-2、PGE2等炎性因子的水平，更能明顯改善大鼠的組織病理學變化。

孔雀草中的類黃酮和多糖成分潛在的抗CP/CPPS機制可能是減少炎性因子表達，調節性激素水平[38]；龍津通淋膠囊由12味中藥組成，能通過解熱、鎮痛、抗炎、抗菌、促進微循環和調節細胞因子多方面治療前列腺炎[39]；加味萆薢分清湯可以使睪酮水平上升，雌二醇、泌乳素、TNF-α、COX-2和PGE2水平明顯降低，可以有效改善尿流率[40]。

Shoskes等[41]分析CP/CPPS臨床癥狀，將其分為6種類型，包括尿路癥狀(U)、社會心理異常(P)、器官特異性異常(O)、感染(I)、神經功能障礙(N)、肌肉壓痛(T)。綜上所述研究總結(見表1)，中藥可以調節炎性細胞因子水平和性激素水平，降低炎癥反應，消除前列腺水腫充血，有助于改善前列腺器官異常，即O癥狀；提高抗氧化能力，減少有毒物質損害前列腺組織；降低前列腺液中白細胞計數，改善患者臨床癥狀，也為O癥狀；改善局部微循環障礙以及尿動力學，緩解生殖區疼痛和排尿不適癥狀，即U和T癥狀。

表1 單味中藥及復方中藥療效總結

3 展望

CP/CPPS可能并不局限于前列腺周圍，而是多種因素導致的一種全身性疾病。Berger等[42]研究者表明CP/CPPS患者的壓痛點分布于骨盆內部和外部，并不局限于前列腺；Mordasini等[43]研究者對照分析了CPPS患者和正常者的大腦前扣帶回皮層中的相對灰質體積，統計結果表明CPPS與相對灰質體積減小相關；CP/CPPS也可能是自身免疫性疾病，低劑量的類固醇皮質激素可能對CP/CPPS患者的治療有益[44]。對于綜合性疾病致病原因多樣，目前對CP/CPPS的西藥治療方法特異性差且效果不佳，物理治療可作為輔助治療，單味中藥在CP/CPPS動物模型治療上有效，但臨床使用并不多見，缺乏循證醫學證據，有待進一步研究，而中藥復方在臨床上使用廣泛，因其含有多種成分，作用于多個靶點，從整體上調節人體機能，在復雜疾病的治療上有其獨特優勢[45]。基于UPOINT系統分型，中藥復方可針對性改善尿路癥狀(U)、前列腺器官異常(O)、肌肉壓痛(T)癥狀。隨著中藥現代藥理學的發展，中藥辨證論治慢性炎癥性疾病，或許可以從現代科學技術的角度加以詮釋，探討其在細胞因子和分子生物學水平的作用機理，以期為CP/CPPS的進一步研究和防治提供依據。