持續工藝確認執行策略及實施應用

文/孫賓，王亞鍇，郭榮志，喬曉芳

本文作者孫賓、郭榮志就職于云南雷允上理想藥業有限公司；王亞鍇就職于河南牧業經濟學院；通訊作者喬曉芳就職于河南省食品藥品審評查驗中心；審稿人系河南醫藥技師學院制藥工程系主任王建濤。

本文研究國內GMP 及附錄和PDA TR60 的要求——結合公司實際實施應用情況，就如何進行持續工藝確認提出了一系列執行策略，其中包括：CQA 和CPP 的評估，以CQA 評估相關工序工藝趨勢的方法和應用，并討論了持續工藝確認與年度質量回顧相應部分的區別問題。

1 引言

1.12010 版《藥品生產質量管理規范》（GMP）附錄《確認與驗證》第27 條：持續工藝確認（CPV）：在產品生命周期中，應當進行持續工藝確認，對商業化生產的產品的質量進行監控和趨勢分析，以確保工藝和產品質量始終處于受控狀態[1]。

1.2 美國注射劑協會（PDA）第60 號技術報告《工藝驗證：生命周期方法》[2]中提到生命周期的三個階段見圖1。

圖1 工藝驗證生命周期三階段示意圖

圖2 工藝過程的輸入和輸出

1.3 持續工藝確認目的：確保工藝成功驗證后，在日常商業生產過程中，保持工藝的驗證（受控）狀態。

不是所有的變化來源，都能在階段1（工藝設計）和階段2（工藝性能確認）中預計和確定。持續工藝的監控能幫助發現不可預期的事件或趨勢，提示可能的工藝控制問題和/或工藝改進的機會。

圖3 工序對成品CQA 影響評估案例

2 邏輯原理

原理1（邏輯基礎）：工藝過程的穩定、受控包含輸入穩定和輸出穩定兩方面。輸入穩定是輸出穩定的前提，只有輸入與輸出均穩定，才能證明整個過程是穩定的。輸入包括變量“可控因子”與 “非可控因子”，輸出為“響應變量（CQA）”及其他異常輸出。邏輯原理見圖2。

原理2：可增減的評估策略，評估工藝需考慮多方面因子，當認為參考不足夠時，則需考慮增加更多的因子。

原理3：評估的前提是建立標準，通過與標準對比來證明沒有明顯變壞的趨勢（或對比前后兩個階段來證明穩定）。此處注意：當發現有任何輸入因子變化時，可認為是具有潛在導致輸出CQA不穩定的可能。

3 持續工藝確認主要涉及內容

3.1 工藝輸出：響應變量（CQA）

關鍵質量屬性（CQA）：指某種物理、化學、生物學或微生物學的性質，應當有適當限度、范圍或分布，以保證預期的產品質量。（GMP 附錄《確認與驗證 》第54 條）

成熟工藝的CQA 來源:

●藥品屬性：安全、有效、均一、穩定。

●質量標準：注冊標準/國家藥品標準/藥典中的項目。

表1 工藝輸出：其他

圖4 參數關鍵性決策示意圖

通常質量標準上指標即為成品的關鍵質量屬性，只有符合所有質量標準項才能保證藥品的安全、有效。

應用：工序影響CQA 評估實例見圖3。

評估時，需對相關工序如何影響CQA 進行說明（建立聯系）。

評估后：對于高影響的CQA，針對參數項目，如水分、崩解、裝量差異、含量等，進行評估分析（趨勢圖/控制圖/能力分析）；而對于性狀、鑒別、產品穩定性只描述其情況，如性狀，2019 年1 ～2 月，15 批均合格。對于含量均一性只需檢查其是否有相應均勻性的驗證即可。

3.2 工藝輸出：其他異常輸出

有關工藝輸出的其他異常輸出信息可參考表1 內容。

3.3 工藝輸入：可控因子（CPP）

可在生產中加以調節控制的因子是輸入變量，影響著過程最終結果。

關鍵工藝參數（CPP，同義詞：關鍵操作參數）：工藝參數的變化對關鍵質量屬性會有影響，因此應當監控和控制工藝參數，確保加工的產品達到想要的質量。

重要工藝參數（KPP，同義詞：重要操作參數）：輸入工藝參數應當在很窄的范圍內加以仔細控制，其對加工性能是必不可少的。重要工藝參數不影響產品質量屬性，如果超出可接受的范圍，它將影響工藝（如產率、持續時間），但不影響產品質量。此處注意：因涉及產量等經濟指標，大部分公司KPP 也按CPP 進行管理、驗證。

非重要工藝參數（Non-KPP，同義詞：非重要操作參數）：輸入參數已被證明易操作、控制或者有著很寬泛的接受限度。如果超出可接受限度，非關鍵性操作參數可能會對質量或工藝性能產生影響。參數關鍵性決策見圖4。

確定為CPP 的參數，就是工藝驗證時檢查的參數。

對于范圍參數，還需有對應的驗證，如充填速度“2800 ～3300轉/min”，在設備PQ 進行不同充填速度（2800、2900、3000、3100、3200、3300）設置的性能檢查，指標為充填裝量差異、外觀、上機率等，以考察速度對質量和性能指標的影響，并確定其穩定可靠的范圍。

持續工藝確認時記錄CPP 參數及實施批次，如充填，2019 年1 ～2 月，15 批 充 填 速 度 均 為3100 轉/min）。若有不同設置時需注明。

此處注意：考慮到“重要工藝參數（KPP）”影響收率、時間等經濟指標，對于公司而言是重要的，也可按CPP 進行管理。

3.4 工藝輸入：非可控因子（人機料法環等）

非可控因子[3]：影響過程及結果的變量除了可控因子外，還可能包含一些可以記錄但不可控制的非可控因子（圖2 中的U1、U2、U3……），它們通常包括環境狀況、操作員、材料批次等。這些變量可能取連續值，也可能取離散值。對于這些變量，通常很難將它們控制在某個精確值上，實際問題中它們確實也可能取不同的值。

持續工藝確認時，相應情況描述對比分析即可。評估應用舉例如下：

生產過程中各部門的作用和職責（組織機構有無變化）：2019年1 ～2 月現行組織機構文件SMP-RG-0001-04，該文件自2017年6 月16 日生效至今，經核對實際組織機構沒有變化。（注：若有變化則提供變更前后的組織機構圖，并評價可能的影響。）

人員變化對工藝的影響，應用案例見表2。

表2 階段性生產工序人員表

圖5 持續工藝確認實施批次策略示意圖

結論：人員有個別變化，可能存在潛在影響。但從工序特點來說，人員的影響主要為操作失誤可能造成的收率波動，故可由總混收率是否異常波動、趨勢異常判斷。若操作分班組，則可能存在班組間的變化。

3.5 持續工藝確認執行策略[4]

3.5.1 實施批次策略（見圖5）

3.5.2 評價指標CQA 的限度制定方法

方法1：期望的工藝指標本身性質應該是正態的，并且監測數據符合正態時。以數據均值±3σ作為控制限，數據不正態時計算的限度存疑（不正態時標準差的統計計算公式不成立）。若數據量少，所得限度將可能不涵蓋所有范圍，造成控制限適用性不好。

方法2：適合數據非正態，以大量數據（大量歷史數據：至少100 批，最好超過300 批），用百分位數法得出限度。如用相同工藝條件下連續幾年的數據為計算限度，此處注意要結合經驗判斷限度是否合適。舉例來說：2.5%分位數作為下控制限，97.5%分位數作為上控制限。（2.5%～97.5%數據范圍可以理解為4 倍標準差的水平，因為±2σ 包含95.45%的數據。）注：其他任何有文獻依據的方法均可嘗試使用。

3.5.3 CQA 趨勢評估應用

實例1：評價總混工序的工藝趨勢，評價指標CQA 總混含量。

建立限度：2017 年和2018 年所有生產批次，共341 批數據；以2.5%分位數3.6 作為下控制限，97.5%分位數4.3 作為上控制限。（注：法定標準≥3.2）

評估應用：2019 年1 ～2 月，共15 批（均值為3.82）數據，并在時間序列圖上添加Y 值參考線：下限3.6；上限4.3；均值3.82，見圖6。

分析：觀察進行檢驗分析：①超限：沒有；②連續7 點在中心線一側：沒有；③連續7 點全部遞增或全部遞減：沒有；④連續14 點，上下交錯：沒有。結論：總混工序總混含量穩定，工藝穩定。

實例2：充填工序的工藝趨勢，評價指標CQA 充填裝量。

2019 年1 ～2 月，共15 批數據（每批10 個數據），首先進行“圖形化匯總”，P 值=0.122，通過了正態檢驗，即可以進行能力分析。進行“Capability Sixpack”（六合圖）正態的能力分析，數據每批10 個，子組大小為“批號”，下限為0.322，上限為0.378。輸出六合圖見圖7。

分析：左上Xbar 圖：沒有任何超限點，均值穩定；左中S圖：標準差均在限度范圍內；左下最后15 個子組：上下交錯單個值沒有超限點；右上直方圖：沒有孤島值；右中正態概率圖P 值＞0.05 符合正態；右下能力圖：CP=2.48、CPK=2.13， 均＞2，能力特優，并且CP 與CPK 接近，表明沒有異因的存在。結論：充填工序裝量控制能力特優，說明人員和設備性能均非常好，操作規程非常合適。

注意：運用時一定要注意檢測指標的性質，這決定了指標的分布類型，對于統計分析很重要。

3.6 常用統計工具

針對制藥企業數據，常用的統計工具見表3。

3.7 工藝驗證、持續工藝確認、年度回顧的對比

在實施過程中，常常會發生工藝驗證、持續工藝確認[5]、年度回顧概念相混淆的情況，下面將從幾方面進行比較，以幫助區分和理解，詳見表4。

表4 工藝驗證、持續工藝確認、年度回顧的對比表

4 討論與結論

經實踐得出持續工藝確認可簡單歸納如下：

●確定目標：CQA 和CPP；

●確定工藝輸入穩定：生產時人機料法環狀態穩定；按照CPP執行生產；

●確定工藝輸出穩定：按計劃進行取樣，收集檢驗結果CQA 數據，并進行統計分析，得出質量趨勢；收集階段性的投訴、偏差等“異常報告”的數量及情況；

●綜合輸入和輸出評估工藝是否穩定，或建立“基準狀態”（即后續確認情況與基準對比，從而得出是否穩定）。

但有兩點值得注意：

●確定CQA、CPP 是最先、最基礎的工作。需要投入大量專業人員參與，特別是研發人員和生產人員，研發掌握著工藝設計時基礎研究資料，生產和質量掌握著實際生產效果，三者的結合才是理論和實踐的結合。

●真實、及時收集數據是持續工藝確認的執行關鍵。只有真實的數據，才能反映真正工藝情況，假的數據只能得到錯誤的結論，且無法指導改進；一切假的、被美化過的數據都是在浪費人力、物力。