骨愈靈膠囊對絕經后骨質疏松癥的療效及骨代謝指標的影響

孫以成 林玉芳

山東省濟南市章丘區中醫院骨二科，山東 濟南 250200

眾所周知，雌激素在調節骨穩態，即成骨細胞介導的骨形成活性和破骨細胞介導的骨吸收活性中扮演著重要角色?？构琴|疏松的化學類藥物廣泛應用于絕經后骨質疏松癥的預防和治療，基于它們清晰的作用機制和治療效果。卵巢激素缺乏是絕經后骨質疏松癥最重要的風險因素之一，激素替代療法能有效預防絕經期婦女的骨量丟失，同時減少骨折發生率[1]。然而，絕經期婦女對激素替換療法的長期耐受性普遍較差[2]，部分原因是擔心其對包括子宮內膜在內生殖組織有爭議性的不良影響。為了避免激素替換療法的不良影響，雷洛昔芬在保留雌激素作用的基礎上并不會增加雌激素的不良反應，在預防骨質疏松方面有較大的優勢[3]。在國內，傳統用于治療骨骼疾病長達幾個世紀的植物雌激素樣的非豆科補腎復方。骨愈靈膠囊是由骨碎補為代表等多味中藥研制而成，具有滋補肝腎強筋壯骨的效果，對骨骼損傷有一定的修復作用，因此在治療骨質疏松癥方面有較大的潛力[4]。與食品藥品監督管理局批準的其他抗骨質疏松癥的化學藥物相比，中國的復方中草藥缺乏應用國際認可方法來評價其安全性和有效性的研究，一種含有植物雌激素成分的補腎草藥國內一直以來用于治療骨骼疾病，但最近才開始用于預防和治療骨質疏松癥[5]。本研究對比研究骨愈靈膠囊和雷洛昔芬治療絕經后骨質疏松癥的臨床療效，以評估骨愈靈膠囊治療女性絕經后骨質疏松癥的可行性。

1 材料和方法

1.1 研究方案和檢測指標

本研究納入2016年7月至2017年3月期間在山東省濟南市章丘區中醫院就診的絕經后骨質疏松癥需要行骨密度評估的患者為研究對象，納入標準：絕經期達10～20年且經DXA測定的腰椎BMDT值≤-2.5的女性被納入試驗。排除標準：之前接觸過選擇性雌激素受體調節劑；在過去3個月中接受激素替代療法或使用下列藥品：降血鈣素或相關產品、雷洛昔芬、氟化鈉(劑量超過2 mg/d)、糖皮質激素、抗凝劑如肝素(但不包括阿司匹林)；過去24個月內使用雙膦酸鹽；過去6個月內使用甲狀旁腺素；過去一個月內使用過任何研究性藥物；影像顯示3處以上椎骨骨折；有與代謝性骨骼疾病相關的疾病，包括派吉特病、軟骨病、骨髓疾病、遺傳鈣代謝或礦物質代謝疾病、腎上腺疾病、血糖控制較差的糖尿病(如空腹血糖>140 mg/dL)、嚴重結締組織疾病、胃腸道疾病及肥胖(體質指數>35 kg/m2)；股骨頸或腰椎(L1- 4)BMD水平低于成年人平均值(T值≤-4.0)4個標準差以下；病史或現有疾病中含有臨床血液、內分泌、心血管、腎臟、肝臟、胃腸道、精神或神經疾病，或對類雌激素藥物過敏者。實驗室篩查異常超出中心實驗室設限；曾有嚴重脊柱側凸、骨關節炎或其他可影響BMD測量的臨床脊柱變形。如果不良反應事件、設計偏離、非醫學原因、隨訪終斷的情況，可提前終止試驗。所有患者均給以鈣和維生素D作為基礎治療，治療組給予骨愈靈膠囊(由陜西宏府怡悅制藥有限公司生產，規格0.4 g/粒，產品批號 130225)，5 粒/次，3 次/d。對照組給予鹽酸雷洛昔芬片(由禮來蘇州制藥有限公司分裝，產品編號：C14202047881，批準文號：國藥準字J20130029)每次60 mg(一片)，兩組患者均治療12個月。

分別于所有患者治療前和治療12個月后，采用XR-600型號雙能X線骨密度儀測量患者腰椎正位(L1-4)和左股骨頸的BMD。在受試者禁食12 h后收集血樣，通過使用自動化學分析儀(AU-5400； Olympus Optical Co，Tokyo，Japan)測量鈣和磷水平。血清TRACP-5b和BALP分別采用商品化ELISA 試劑盒(Quidel，圣地亞哥，CA，美國)分析骨代謝指標TRACP-5b和BALP。血清TRACP-5b的批內和批間變異系數(Intraassay and interassayCVs)分別為5.2%和7.5%。而血清BALP的批內和批間變異系數分別小于4.0%和5.0%。同時記錄治療期間兩組出現的不良反應。同時對患者療效進行評定：顯效：BMD較前增加2%以上。有效：BMD較前增加 1%～2%。無效：相關臨床癥狀、體征和相關檢查指標均沒有改善。所有研究方案經醫院倫理委員會批準，患者知情并自愿參與本研究。

1.2 統計學處理

根據變量的特征計算均數±標準差或比例(%)。對Kolmogorov-Smirnov檢驗后確定為非正態分布的變量進行對數轉換。根據變量的特征使用獨立t檢驗、χ2檢驗或Mann-WhitneyU檢驗來比較不同組之間的差異。所有數據均使用SPSS 19.0進行分析，P<0.05表示比較差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者的一般情況如表1所示，兩組患者的一般臨床特征等情況比較差異無統計學意義 (P>0.05)。

表1 兩組受試者的基本特征Table 1 Basic characteristics of the two

治療前兩組患者骨密度和骨代謝指標的基線特征比較差異無統計學意義 (P>0.05)。治療12個月后，2組患者腰椎正位(L1-4)、左股骨頸的BMD 均明顯高于治療前，且治療組患者均明顯高于對照組治療12個月后，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。兩組患者B-ALP及TRAP-5b都有不同程度的改變，和治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)；和對照組比較，治療組上述指標改變更為明顯，差異均具有統計學意義(P<0.05)；兩組患者血清磷和鈣水平治療前后無明顯改變義(P>0.05)，見表3。

組別時間腰椎正位(L1-4 )左股骨頸治療組治療前0.680±0.0910.620±0.065治療后0.734±0.079*#0.645±0.084*#對照組治療前0.681±0.0930.621±0.075治療后0.723±0.087*0.636±0.087*

注：與對照組比較，*P<0. 05；與治療前比較，#P<0. 05。

表 3 2組患者血清磷、鈣、B-ALP及TRAP-5b水平變化比較Table 3 Comparison of the changes of serum phosphorus, calcium, B-ALP, and TRAP-5b levels between the two groups

注：與對照組比較，*P<0. 05；與治療前比較，#P<0. 05。

藥物治療12個月后，治療組顯效 39例，有效31例，無效4例，總有效率為 94.59%，對照組顯效28例，有效32例，無效14例，總有效率為 81.08%，兩組患者總有效率比較差異具有統計學意義 (P<0.05)。隨訪期間所有患者均為發現明顯的肌肉酸痛、皮疹、惡心嘔吐等藥物相關的不良反應。

3 討論

本研究首次采用為期12個月臨床對照試驗證明：骨愈靈膠囊能通過抑制骨吸收、促進骨轉換的再平衡趨于骨形成，有效預防絕經后婦女的骨量丟失，且并未發現兩組不良反應的差異。B-ALP及TRAP-5b可反映患者體內的骨轉換速率[6]。眾所周知，人體的骨重建過程包括骨沉積、吸收和形成。每個周期需要大于或等于6個月的時間[7]。但是，在近期發表的短期臨床試驗中均強調：以6個月(一個周期)來評價中醫藥對骨影響的臨床相關變化時間太短[8-9]。因此，本臨床試驗我們選擇12個月(兩個周期)，以保證使用DXA測量BMD變化的可靠性。在本研究中, 骨愈靈膠囊給藥組與對照組比較，雷洛昔芬治療后的BMD顯著提高，而骨愈靈膠囊給藥組也能有效地提升BMD，證明骨愈靈膠囊能有效預防絕經后婦女骨量丟失。

絕經后女性最常見的骨質疏松癥形式稱為原發性1型或絕經后骨質疏松癥，其主要原因是雌激素缺乏[10]。雙膦酸鹽被認為是PMO的一線治療藥物，例如阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽用于治療絕經后骨質疏松癥。因為它們提高多個骨骼部位的骨密度且療效顯著；然而，也存在潛在的短期和長期安全問題。然而，最常用的藥劑不方便服用，并且依從性通常較差。例如，口服雙膦酸鹽片劑必須在早餐前用大量水服用，患者必須在此后保持坐位30～60 min，并且在此期間不要進食；此外，由于擔心非典型股骨骨折，下頜骨壞死和胃腸道刺激等不良反應，許多患者停止服用藥物。選擇性雌激素受體調節劑認為更加適合年輕的絕經后婦女且有較大椎體骨折風險；雷洛昔芬雖然可以顯著降低椎體和非椎體骨折風險，但是可能出現靜脈血栓栓塞和卒中風險的增加[11]。探索可用于個體化治療的新藥物對優化骨質疏松癥患者的臨床療效具有重要意義。因此，包括中醫在內的其他潛在的治療手段也得到了重視。

中藥在中華人民共和國和其他亞洲國家已經使用了5 000多年，用于預防和治療各種疾病。與以目標為導向的現代醫學不同，中醫采用整體協同的方法來恢復身體能量的陰陽平衡，使身體恢復正常的功能和穩態。中藥通常是由單獨的草藥組合而成的，目的是提高療效和減少不良反應[4]。骨愈靈膠囊是由骨碎補、三七等多味中藥研制而成，配方中多種活性植物化學成分可能同時靶向多個分子/通路，從而可能比單一化合物具有更好的效果，在治療骨質疏松癥有其獨特的療效[5]。在本研究中，受試者均為晚期絕經后婦女，絕經在10～20年范圍內，采用骨愈靈膠囊治療能一定程度改善骨密度。本研究中，骨愈靈膠囊給藥組表現出骨吸收標志物TRAP-5b水平的顯著減少以及骨形成標志物BALP水平

明顯增加，說明骨愈靈膠囊能夠通過抑制骨吸收，促使骨轉換的再平衡傾于骨形成。而比較之下，雷洛昔芬替代療法會抑制骨轉換(即骨形成標志物和骨吸收標志物水平顯著降低)。這說明骨愈靈膠囊能有效抑制絕經后婦女的骨量丟失，而且它的細胞機制與雷洛昔芬替代療法不同。

我們的研究證實了骨愈靈膠囊可以明顯增加絕經后骨質疏松癥女性患者髖部及腰椎骨密度，促進成骨、抑制破骨，血清B-ALP和TRAP-5b的改善很好地證實這點。盡管本研究已經證實骨愈靈膠囊在治療絕經后骨質疏松癥的優勢，但本研究只涉及單一劑量，而這一劑量是我們的臨床常規使用劑量。未來，我們應該進一步探討骨愈靈膠囊的劑量依賴效應，從而確定既能預防絕經后婦女骨質流失又能避免不良反應的最佳劑量。