定量CT用于99Tc-MDP治療類風濕關節炎合并骨質疏松的臨床研究

翟紅立 王照艷 郁萬江 韓合理 徐曉娜 倫曉名 邢倩

青島大學醫學院附屬青島市市立醫院，山東 青島 266071

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種全身性的自身免疫性疾病[1]，可出現全身多個系統的受累，最終可導致關節畸形。骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是RA患者最常見的并發癥之一[2]。RA并發OP的作用機制未明，OP相關的疼痛和繼發骨折嚴重影響RA患者的生活質量及生存狀況[3]。本研究主要應用定量CT(quantitative computed tomography，QCT)來觀察99Tc亞甲基二膦酸鹽(99Tc-MDP)在RA并發OP患者中的療效及QCT與骨代謝的相關性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取自2017年10月至2018年12月于青島市市立醫院免疫風濕科住院的60例RA患者，平均年齡(59.8±2.3)歲。原發性OP患者30例，平均年齡(58.9±3.5)歲，兩組性別、年齡差異沒有統計學意義。

1.2 入組標準

選擇絕經的女性和50歲以上的男性RA患者，入組患者均符合2010年的美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟中RA的診斷標準[4]，DAS28評分>3.2(疾病中、高活動度)，且符合2018年中國老年骨質疏松癥的確診標準：DXA測得T值(腰椎1-4、股骨頸或全髖)≤-2.5SD。

1.3 排除標準

有嚴重的心、肝、腎等疾病，有惡性腫瘤，內分泌系統疾病，服用糖皮質激素及合并其他結締組織病者，治療期間無法配合者。

1.4 治療方法

MTX組：30例RA并發OP患者給予甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)10 mg口服每周1次治療12周；MTX聯合99Tc-MDP組：30例RA并發OP患者給予MTX 10 mg口服每周1次，聯合99Tc-MDP注射液A+B劑各5支(共25 mg)靜脈點滴qd治療7 d，每4周1次，連續12周。原發性OP組：原發性OP患者給予99Tc-MDP注射液A+B劑各5支(共25 mg)靜脈點滴qd治療7 d，每4周1次，連續12周。

1.5 觀察內容

治療前及治療后24周，分別記錄以下指標：患者腫脹與壓痛關節數目、視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)疼痛評分、紅細胞沉降率、血常規、C反應蛋白、肝腎功能指標，DXA法及QCT法檢測骨密度(bone mineral density，BMD)值，患者不良反應。隨訪觀察24 周，患者依從性良好，無脫落。

1.6 研究方法

應用VAS疼痛評分以及疾病活動度評分28(DAS28)評價RA疾病活動度。采用電化學發光法測定骨轉換指標：Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(TPINP)、骨鈣素(BGP)、甲狀旁腺素(PTH)、25-羥基維生素D[25(OH)D]。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)方法檢測血清TNF-α、IL-1、IL-17。采用影像學DXA以及西門子64排螺旋CT，Mindways QCT體模系統測量腰椎1-3及股骨頸的骨密度。測量部位需排除有明顯骨質異常的區域。

骨質疏松判定標準：對于絕經后的婦女和50歲及其以上的男性，QCT診斷的參考標準建議為：脊柱QCT應采用BMD的絕對值來診斷，BMD>120 mg/cm3則診斷為骨量正常，BMD在80～120 mg/cm3則診斷為低骨量，BMD<80 mg/cm3則診斷為骨質疏松[5]。

采用FRAX骨折風險評估工具計算RA患者在10年內發生骨質疏松性骨折的概率。

1.7 統計學處理

2 結果

RA并發OP患者使用MTX聯合99Tc-MDP治療與單用MTX相比，治療后24周患者的疾病活動度評價指標DAS28評分以及VAS疼痛評分較治療前緩解，二者差異均有統計學意義(P<0.05)，炎性細胞因子比治療前下降，但兩組之間差異無統計學意義(P>0.05)。詳表1。

RA并發OP患者使用MTX聯合99Tc-MDP治療與單用MTX相比，治療后24周β-CTX與治療前相比差異有統計學意義(P<0.05)，而其他的骨轉換指標差異未見統計學意義。原發性OP組使用99Tc-MDP治療后24周β-CTX與治療前相比差異也有統計學意義(P<0.05)，但其他骨轉換指標差異未見統計學意義(表2)。

通過相關性分析發現，DXA及QCT兩種方法測得的骨密度值，二者呈顯著正相關，表明二者在骨質疏松的診斷上具有較高的一致性。見表3

骨轉換的標志物β-CTX與QCT測得的腰椎椎體的骨密度值呈顯著性負相關，而炎癥細胞因子以及其他骨轉換標志物與QCT測量的骨密度無顯著相關性。見表4。

表1 三組患者治療前后臨床指標對比Table 1 Comparison of clinical indexes before and after treatment among the 3

注：與治療前比較，*P<0.05。

表2 三組患者治療前后骨轉換指標比較Table 2 Comparison of bone turnover indexes before and after treatment among the 3

注：與治療前比較，*P<0.05。

組別DXA/(g/cm2)QCT/(mg/cm3)MTX組(n=30)治療前0.609±0.01364.730±3.490治療后0.602±0.01164.180±3.470MTX聯合99Tc-MDP組(n=30)治療前0.604±0.01566.150±4.370治療后0.606±0.01372.480±4.450*原發性骨質疏松組(n=30)治療前0.601±0.01563.720±4.170治療后0.605±0.01771.490±4.200*

注：與治療前比較，*P<0.05。

表4骨轉換指標、細胞因子與骨密度相關性分析

Table4Correlation analysis of bone turnover markers, cytokines, and BMD

類別Β-CTXTPINPBGPIL-1IL-17TNF-αDXA-0.216-0.1060.1350.0160.1370.104QCT-0.339-0.0780.0690.0210.1050.009

在FRAX中分別輸入DXA及QCT兩種骨密度測量方法得到股骨頸骨密度值，計算10年內發生骨質疏松性骨折的概率，二者差異并無統計學意義。

3 討論

RA的發病主要是以關節面的破壞為主，關節面下的骨質疏松則是早期關節破壞的表現。無論是在疾病的穩定期還是在活動期，RA患者均可表現出骨吸收的增強[6]。既往對于RA患者的研究發現，骨轉換標志物的水平可與RA的疾病活動度、影像學的進展以及骨密度的變化密切相關[7]。通過骨轉換標志物來動態評估患者的骨轉換狀態，進而預測骨量的丟失以及發生骨折的風險[8]。有研究發現，不同類型的OP患者，其血清PTH、PINP、β-CTX以及BGP的水平顯著升高[9]。徐慧敏等[10]通過研究發現，RA患者往往有較高的OP發生概率，PINP、CTX與疾病的活動度以及OP發生率有密切關系。本研究通過比較應用99Tc-MDP治療對骨轉換指標的影響發現，治療前后骨轉換指標僅β-CTX有顯著變化，提示在治療骨質疏松癥上99Tc-MDP可能更側重于抑制骨量吸收。

Dimitroulas等[11]強調了免疫系統與骨細胞之間的關系復雜。尤其是由破骨細胞形成的分子調控機制及其由全身和局部炎癥介質的產生所控制的結果表明，炎癥本身就會引發骨轉換，導致邊緣侵蝕和骨質疏松。盡管骨質疏松的破骨發生機制與炎癥性骨溶解的機制有很大區別，但是免疫系統與骨骼之間的關系仍然存在，而T細胞可能是主要的參與者[12]。CD4+T細胞可以分化成Thl、Th2、Th17、Treg細胞[13]。其中，由Thl7細胞產生的細胞因子白介素-17(IL-17)則是關節炎等其他影響骨的疾病的一個很重要的介導因素。既往有學者在動物實驗中指出，滑膜細胞中IL-17受體信號的存在最終可導致慢性滑膜炎及骨侵蝕的進展。在IL-17受體缺陷的模型小鼠的膝關節腔中反復注射了革蘭氏陽性細菌的細胞壁碎片，對關節炎急性期沒有影響，但阻止了慢性破壞性滑膜炎的進展[14]。IL-1通過觸發分子信號轉導通路，從而激活了多種炎性介質，包括TNF-α，并最終引起滑膜的炎癥[15]。本研究中，兩組RA并發OP患者，炎性細胞因子與治療前相比均有所下降，但二組間的差異并無統計學意義。

解駿等[16]通過模擬的類風濕關節炎的大鼠模型，探討了雙膦酸鹽對大鼠的關節炎癥及其局部骨破壞的作用，發現阿侖膦酸鈉能有效提高模型大鼠的炎癥關節附近骨小梁的寬度，并能抑制骨小梁數量的減少。沈追孟[17]通過對OP患者使用唑來膦酸注射液觀察相關部位的骨密度值及骨轉換相關指標物的變化，發現唑來膦酸可升高OP患者的骨密度值。以上研究均表明，不同類型的雙膦酸鹽制劑都具有抑制骨吸收的作用。99Tc-MDP是亞甲基二膦酸鹽和化學元素99Tc兩種成分的螯合劑，亞甲基二膦酸鹽作為“锝”螯合成分的載體，改變單一成分時雙膦酸鹽的特性。本研究發現，應用99Tc-MDP治療后RA合并骨質疏松患者DAS28評分、VAS疼痛評分、β-CTX均較單用MTX組明顯好轉。而且在原發性骨質疏松患者中應用99Tc-MDP治療后，VAS疼痛評分、β-CTX均較治療前明顯好轉。提示99Tc-MDP可有效抑制骨吸收，并可短期內迅速控制RA患者關節疼痛癥狀，降低炎性細胞因子，降低疾病活動度。

目前，DXA仍然用作診斷OP的金標準，骨質疏松在早期主要是松質骨的變化，而DXA是皮質骨與松質骨的綜合測量值，且受多種因素干擾，因此可造成較大的測量誤差[18]。QCT利用標準體模通過與受試者的同步掃描，根據對應的CT值，計算骨密度值[19]。QCT測量骨密度時最常用的部位是腰椎，主要是因為腰椎的形態變異較小，且定位準確，富含骨松質，在觀察治療后的療效方面，其反應程度與其他部位相比更加靈敏。通過本研究發現，使用QCT檢測患者應用99Tc-MDP治療后24周與治療前骨密度相比，可見有明顯骨密度變化，而DXA并未見明顯變化，QCT更能早期從影像學上觀察藥物治療引起的骨密度變化。DXA、QCT兩種方法測量的骨密度具有顯著正性相關，二者在診斷骨質疏松上具有較高的一致性。且通過QCT測量出的骨密度值與β-CTX呈顯著負性相關，即骨密度值越低β-CTX值就越高。

英國教授Kanis等研發出的計算骨折風險的評估工具FRAX，通過輸入相關的風險指標以及骨密度數值，即可計算在10年內發生主要骨質疏松性骨折的概率值。本研究應用DXA及QCT兩種骨密度值測量方法分別計算其對應的骨質疏松性骨折的概率值，結果顯示二者之間并無明顯差異。在評估骨折風險時，還可以加入基于QCT的有限元分析，聯合FRAX工具，或許能更有效地預測骨折風險，進而指導臨床預防工作。骨密度作為溝通有限元分析與體外力學試驗的“橋梁”，通過利用有限元軟件的分析，將趨于無限種材料的骨骼構成成分劃分成了一定的數量，利用CT給予所測量骨骼一定的數值，從而分別計算出松質骨和皮質骨的骨密度值[20]。在既往的有限元分析中已發現，關鍵部位骨密度值略增加即能產生有效的骨強度增加[21]。根據骨強度的有限元分析來預測骨折的可行性已經在很多骨骼體外試驗中得到了驗證[22]。

綜上，本研究結果顯示，RA并發OP患者聯合應用99Tc-MDP治療可有效改善疾病活動度及關節疼痛并能有效抑制骨吸收，并且應用QCT可早期從影像學上觀察藥物治療后引起的骨密度改善。但是由于本次研究的隨訪時間短，且樣本量較小，尚存在局限性，可能會產生一定的數據偏倚，99Tc-MDP其臨床應用效果尚待進一步擴充樣本并長時間隨訪研究。