基于XGBoost與拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息的蛋白質(zhì)復(fù)合物識(shí)別算法

徐周波 ，楊 健 ，劉華東 ，2*，黃文文

（1.廣西可信軟件重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（桂林電子科技大學(xué)），廣西桂林541004； 2.桂林電子科技大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院，廣西桂林541004）

（?通信作者電子郵箱yj18677311628@163.com）

0 引言

蛋白質(zhì)是構(gòu)成生命體的關(guān)鍵成分，是細(xì)胞中大多數(shù)生物過(guò)程的重要參與者。由于蛋白質(zhì)很少以獨(dú)立個(gè)體的方式實(shí)現(xiàn)生物功能，即在一個(gè)細(xì)胞的生物過(guò)程中所涉及的蛋白質(zhì)一般以蛋白質(zhì)復(fù)合物等形式來(lái)實(shí)現(xiàn)特定的生物功能。識(shí)別、預(yù)測(cè)生物體中的蛋白質(zhì)復(fù)合物對(duì)研究生物進(jìn)程有著重要意義。如何通過(guò)計(jì)算的方法快速、有效地識(shí)別具有生物學(xué)功能的復(fù)合物成為一項(xiàng)關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題。

蛋白質(zhì)相互作用（Protein-Protein Interaction，PPI）［1］網(wǎng)絡(luò)通常由圖的模型來(lái)表示，蛋白質(zhì)復(fù)合物可認(rèn)為是PPI網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)稠密子圖。van Dongen［2］通過(guò)隨機(jī)游走的方法提出了蛋白質(zhì)復(fù)合物檢測(cè)的馬爾可夫聚類（Markov CLustering，MCL）算法，MCL算法具有較強(qiáng)的魯棒性，能夠適應(yīng)網(wǎng)絡(luò)變化，但是準(zhǔn)確性較低，且無(wú)法識(shí)別重疊簇。Bader等［3］提出的分子復(fù)合物檢測(cè)（Molecular COmplex DEtection，MCODE）算法通過(guò)對(duì)頂點(diǎn)賦值并選取種子節(jié)點(diǎn)，迭代地從種子節(jié)點(diǎn)向外擴(kuò)張加入新節(jié)點(diǎn)，最終形成簇，MCODE算法可以產(chǎn)生有重疊的簇，但產(chǎn)生簇的個(gè)數(shù)較少，使得某些復(fù)合物包含的蛋白質(zhì)數(shù)量過(guò)大。Nepusz等［4］提出了基于重疊鄰居的擴(kuò)展聚類（Cluster with Overlapping Neighborhood Expansion，ClusterONE）方法，該算法可以有效檢測(cè)PPI網(wǎng)絡(luò)中重疊的蛋白質(zhì)復(fù)合物，但算法精準(zhǔn)度及敏感度較低。Liu等［5］提出了基于極大團(tuán)的聚類方法（Clustering based on Maximal Clique，CMC），該算法運(yùn)用極大團(tuán)理論從PPI網(wǎng)絡(luò)中挖掘蛋白質(zhì)復(fù)合物，CMC算法提高了預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，但對(duì)小規(guī)模復(fù)合物檢測(cè)效果較差，敏感度較低。Wang等［6］提出的一種快速層級(jí)聚類算法（fast Hierarchical Clustering algorithm for functional modules discovery in Protein INteraction，HC-PIN）是通過(guò)各個(gè)節(jié)點(diǎn)的公共鄰居節(jié)點(diǎn)個(gè)數(shù)來(lái)計(jì)算出邊的聚類系數(shù)，從而找出聚類系數(shù)較高的復(fù)合物，HC-PIN雖然提高了精準(zhǔn)度，但同樣存在敏感度較低的問(wèn)題。此外，上述方法均未考慮復(fù)合物內(nèi)部拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特點(diǎn)。Wu等［7］提出基于核心-附屬結(jié)構(gòu)方法（Core-Attachment based method，COACH）結(jié)合蛋白質(zhì)復(fù)合物的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，先檢測(cè)出核心蛋白質(zhì)，然后將附屬蛋白質(zhì)連接到核心蛋白質(zhì)上，該方法考慮到了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)，一定程度上提高了預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。Zhao等［8］提出了一種基于不確定圖模型的蛋白質(zhì)復(fù)合物檢測(cè)方法（Detecting Complex based on Uncertain graph model，DCU），改善了 COACH 方法。Jamali等［9］提 出 了 加 權(quán) 核 心 -附 屬 方 法（Weighted COACH，WCOACH），利用生物特性先對(duì)蛋白質(zhì)交互網(wǎng)絡(luò)賦予權(quán)重，在此基礎(chǔ)上運(yùn)用COACH算法，近一步提高了預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

近年來(lái)，一些基于已知蛋白質(zhì)復(fù)合物信息的監(jiān)督學(xué)習(xí)方法開始運(yùn)用于蛋白質(zhì)復(fù)合物的挖掘［10］。這類算法主要分為3步驟：1）從已知的蛋白質(zhì)復(fù)合物中抽取有效的特征，并以矩陣形式存儲(chǔ)；2）訓(xùn)練出監(jiān)督學(xué)習(xí)分類模型或者得分函數(shù)來(lái)判定所挖掘出的蛋白質(zhì)復(fù)合物的置信度；3）以訓(xùn)練出的模型為導(dǎo)向，搜索蛋白質(zhì)復(fù)合物［11］。例如，以貝葉斯網(wǎng)絡(luò)（Bayesian Network，BN）［12］為訓(xùn)練模型及基于回歸模型（Regression Model，RM）的蛋白質(zhì)復(fù)合物挖掘算法［13］都是以訓(xùn)練出的模型來(lái)對(duì)所挖掘出的蛋白質(zhì)復(fù)合物進(jìn)行評(píng)分判定。基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Neural Network，NN）［14］模型預(yù)測(cè)復(fù)合物是一種半監(jiān)督的學(xué)習(xí)方法，結(jié)合深度學(xué)習(xí)原理從而通過(guò)構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型來(lái)對(duì)蛋白質(zhì)復(fù)合物進(jìn)行預(yù)測(cè)。

然后采用中國(guó)綜合社會(huì)調(diào)查(CGSS)當(dāng)中對(duì)社會(huì)信任水平測(cè)評(píng)的問(wèn)題對(duì)參與者的近鄰信任水平進(jìn)行測(cè)量。問(wèn)題為“在不直接涉及金錢利益的一般社會(huì)交往/接觸中，您覺(jué)得您的近鄰當(dāng)中可以信任的人多不多呢”，答案為“絕大多數(shù)不可信”“多數(shù)不可信”“可信者與不可信者各半”“多數(shù)可信”“絕大多數(shù)可信”，分別賦值為1～5 。另外，也同時(shí)考察了參與者對(duì)陌生人、親戚、朋友的信任水平。

然而，真實(shí)的PPI網(wǎng)絡(luò)中存在大量的不確定性，并且已知的蛋白質(zhì)復(fù)合物數(shù)據(jù)并不完備，所以現(xiàn)存的監(jiān)督模型在準(zhǔn)確性上還有待提高。本文提出了XGBoost模型與復(fù)合物拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息相結(jié)合的搜索方法（XGBoost model based for Predicting protein complex，XGBP），有效彌補(bǔ)了傳統(tǒng)無(wú)監(jiān)督挖掘算法和監(jiān)督學(xué)習(xí)算法的不足。通過(guò)實(shí)驗(yàn)分析，該算法在精準(zhǔn)度、敏感度、F-measure方面顯示出良好的性能。

1 相關(guān)介紹

1.1 相關(guān)概念

定義1 圖數(shù)據(jù)模型可以表示為一個(gè)三元組G=（V，E，W），其中V是頂點(diǎn)集合，E是邊集，W：E→［0，1］是一個(gè)函數(shù)，它給每條邊e=(u，v)∈E賦予一個(gè)權(quán)重。

定義2 給定一個(gè)子圖C，其模塊度Q可定義為：

1.2 XGBoost模型

XGBoost［16］是 Boosting算法的其中一種，近年來(lái)被廣泛使用于數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域。Boosting算法的思想是將許多弱分類器集成在一起形成一個(gè)強(qiáng)分類器。因?yàn)閄GBoost是一種提升樹模型，所以它是將許多樹模型集成在一起，形成一個(gè)很強(qiáng)的分類器，有效避免了樹模型的過(guò)擬合，并在分類精度上也遠(yuǎn)優(yōu)于單個(gè)分類器。

第五，發(fā)揮養(yǎng)老領(lǐng)域社會(huì)組織的公益服務(wù)功能。非營(yíng)利性的特征是社會(huì)組織區(qū)別于企業(yè)重要特征，社會(huì)組織能夠保證養(yǎng)老事業(yè)的公益性和福利性，從而克服養(yǎng)老領(lǐng)域資金和人員的不足。為此，各發(fā)達(dá)國(guó)家也充分發(fā)揮非營(yíng)利組織志愿者的積極性。如日本，有超過(guò) 10000個(gè)養(yǎng)老志愿者服務(wù)協(xié)會(huì)在從事服務(wù)于老年人的工作。大量的志愿者的出現(xiàn)，大大減輕了日本這個(gè)過(guò)渡老齡化的國(guó)家的養(yǎng)老負(fù)擔(dān)。

2 XGBP方法

將XGBoost模型應(yīng)用于蛋白質(zhì)復(fù)合物搜索過(guò)程，首先要訓(xùn)練出蛋白質(zhì)復(fù)合物的分類模型；再在蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中選取種子節(jié)點(diǎn)，運(yùn)用貪心算法的思想，遍歷加入其鄰居節(jié)點(diǎn)，使其模塊度達(dá)到最大，輸出候選蛋白質(zhì)復(fù)合物；最后將候選蛋白質(zhì)復(fù)合物放入所訓(xùn)練出的模型進(jìn)行預(yù)測(cè)分類。

2.1 提取特征

本文將XGBP算法與目前較為經(jīng)典的八種算法，包括MCODE、MCL、CMC、HC-PIN、COACH、ClusterONE、DCU以及WCOACH在 DIP［18］和 Krogan［19］兩個(gè)酵母菌相互作用網(wǎng)絡(luò)相比較（見(jiàn)表3所示）。蛋白質(zhì)復(fù)合物標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)采用了CYC2008［20］和MIPS標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)，兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)分別由408個(gè)復(fù)合物和428個(gè)復(fù)合物所組成。

葉萬(wàn)軍[24]對(duì)黃土進(jìn)行CT和SEM試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)凍融環(huán)境下試樣微結(jié)構(gòu)如內(nèi)部微裂隙、孔洞等不斷發(fā)育演化，試樣孔徑不斷增大，微裂紋、微孔洞隨之生成，大顆粒不斷分解成小顆粒，顆粒間的連接作用減弱，造成細(xì)觀尺度試樣高密度區(qū)不斷減小，中、低密度區(qū)不斷增大，這一過(guò)程弱化了土的強(qiáng)度。這類似于堆石料在受外界環(huán)境如壓力作用下，粗骨料的逐漸破碎，骨架結(jié)構(gòu)的破壞，顆粒間的咬合作用減弱，細(xì)顆粒逐漸填充孔隙，顆粒進(jìn)一步被壓實(shí)，峰值強(qiáng)度的提高與變形的增大相類似，卻又因?yàn)榱Φ男问蕉胁煌?/p>

首先，從種子節(jié)點(diǎn)集合S中選取s，Nv（s）為s的鄰居節(jié)點(diǎn)集合，此時(shí)模塊度Q（C）=0。n∈Nv(s)，C'=C∪｛n｝，如果Q（C'）＞Q(C)，則將點(diǎn)n加入簇C中，并更新C=C'。遍歷集合Nv（s）中所有頂點(diǎn)，直至Q（C）的值達(dá)到最大，形成簇，即蛋白質(zhì)復(fù)合物。對(duì)種子節(jié)點(diǎn)集S中每個(gè)頂點(diǎn)執(zhí)行上述操作，獲得蛋白質(zhì)復(fù)合物候選集合candidate_set。

11.1 出芝前管理：埋土揚(yáng)沙后，蓋嚴(yán)棚膜，不蓋遮陽(yáng)網(wǎng)，以增加棚內(nèi)溫度。7天后再噴一次重水，土壤含水量50%～60%，空氣相對(duì)濕度80%～90%。出芝前應(yīng)保持覆土干而不燥，濕而不粘；晴天每天噴粗水一次，陰天隔日噴細(xì)水一次。溫度超過(guò)30℃加蓋遮陽(yáng)網(wǎng)或稻草簾。

2.2 訓(xùn)練模型

本文使用MIPS［17］標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)中頂點(diǎn)總數(shù)大于2的蛋白質(zhì)復(fù)合物作為正樣本，負(fù)樣本為隨機(jī)生成的子圖。考慮到樣本數(shù)目不足以及保證正負(fù)樣本分布一致，本文將每個(gè)正樣本對(duì)應(yīng)隨機(jī)生產(chǎn)大小相同的20個(gè)負(fù)樣本。將正負(fù)樣本結(jié)合得到模型的訓(xùn)練集D。構(gòu)造完訓(xùn)練集后，將訓(xùn)練集作為輸入放入XGBoost模型進(jìn)行訓(xùn)練。XGBoost模型的最佳參數(shù)使用網(wǎng)格搜索的方法確定，本文使用的各個(gè)參數(shù)如表2，模型迭代次數(shù)設(shè)置為500次。模型訓(xùn)練結(jié)束后，得出各個(gè)特征在訓(xùn)練過(guò)程中的重要性如圖1所示。

其中：TP（True Negative）為所預(yù)測(cè)復(fù)合物中與標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)中復(fù)合物相匹配的（所預(yù)測(cè)復(fù)合物與標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)中復(fù)合物通過(guò)式（2）計(jì)算OS＞w，w為所設(shè)定閾值）復(fù)合物的數(shù)量；FP（False Positive）為所預(yù)測(cè)復(fù)合物總數(shù)量減去TP；TN（True Negative）為所預(yù)測(cè)正確的非蛋白質(zhì)復(fù)合物的數(shù)量；FN（False Negative）為標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)中未被預(yù)測(cè)的復(fù)合物數(shù)量。閾值w通常設(shè)置為0.2［10］，本文中采取同樣閾值。

表1 提取的特征Tab.1 Extracted features

圖1 各個(gè)特征在XGBoost模型中的重要性Fig.1 Importance of each feature in XGBoost model

表2 實(shí)驗(yàn)參數(shù)設(shè)定Tab.2 Experimental parameter setting

2.3 種子節(jié)點(diǎn)選取

在真實(shí)PPI網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)度分布服從冪律分布，頂點(diǎn)度較高的節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中起到了關(guān)鍵作用。將頂點(diǎn)度作為選取種子節(jié)點(diǎn)的一種簡(jiǎn)單而常見(jiàn)的選取法則，本文將大于平均度的頂點(diǎn)作為種子節(jié)點(diǎn)，通過(guò)計(jì)算可得種子節(jié)點(diǎn)集合S。

2.4 簇的發(fā)現(xiàn)

為了避免在算法執(zhí)行過(guò)程中兩個(gè)復(fù)合物高度重合，造成冗余。本文將蛋白質(zhì)復(fù)合物候選集中重合得分超過(guò)閾值T，并且模塊度較小的復(fù)合物丟棄。復(fù)合物A和B的重合得分定義如下：

含VSC-HVDC的交直流電網(wǎng)最優(yōu)潮流計(jì)算中，一般以降低網(wǎng)損或發(fā)電成本作為優(yōu)化目標(biāo)。這里采用機(jī)組發(fā)電成本之和最小作為目標(biāo)函數(shù)，即：

2.5 去重

許多方法將蛋白質(zhì)復(fù)合物認(rèn)為是PPI網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)稠密子圖，本文也使用該方法來(lái)偵測(cè)蛋白質(zhì)復(fù)合物。本文使用式（1）作為計(jì)算模塊度的依據(jù)，該定義結(jié)合了簇的結(jié)構(gòu)性質(zhì)及邊的權(quán)值來(lái)衡量簇的密度。一個(gè)簇不僅與其他簇相分離，并且簇內(nèi)邊的權(quán)值總和應(yīng)當(dāng)大于簇外邊的權(quán)值總和，即weightin（C）＞weightout（C）

2.6 復(fù)合物的分類

為了更好評(píng)估蛋白質(zhì)復(fù)合物預(yù)測(cè)的質(zhì)量，本文將所預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)復(fù)合物與標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)中的蛋白質(zhì)復(fù)合物進(jìn)行比較。精準(zhǔn)度（Precision）和敏感度（Sensitivity）是用來(lái)評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)質(zhì)量的重要指標(biāo)。精準(zhǔn)度是指識(shí)別的復(fù)合物中被標(biāo)識(shí)的復(fù)合物數(shù)量與識(shí)別的復(fù)合物總量的比值；敏感度是指已知復(fù)合物中被標(biāo)識(shí)的復(fù)合物數(shù)量與已知復(fù)合物總數(shù)的比值：

3 實(shí)驗(yàn)與結(jié)果分析

為了方便模型訓(xùn)練，本文將所提取的特征表示為向量的形式，該向量共有16維即提取了16個(gè)特征，共可分為7大類，具體為：1）節(jié)點(diǎn)個(gè)數(shù)；2）圖的密度；3）頂點(diǎn)度的統(tǒng)計(jì)；4）聚類系數(shù)；5）通過(guò)三角形數(shù)統(tǒng)計(jì)；6）緊密中心性統(tǒng)計(jì)；7）中介中心性統(tǒng)計(jì)。所提取的特征如表1所示。

表3 兩個(gè)蛋白質(zhì)互作用網(wǎng)絡(luò)Tab.3 Two protein-protein interaction networks

3.1 評(píng)價(jià)指標(biāo)

將去重后的candidate_set向量化后作為輸入，放入訓(xùn)練好的XGBoost模型中，對(duì)候選集合中的蛋白質(zhì)復(fù)合物進(jìn)行分類預(yù)測(cè)，去除candidate_set中置信度小于0.5的蛋白質(zhì)復(fù)合物，所保留的蛋白質(zhì)復(fù)合物即為最終預(yù)測(cè)結(jié)果。具體算法流程如算法2所示。

2.1 克氏原螯蝦品質(zhì)變化 使用液體冷卻介質(zhì)急速凍結(jié)和常規(guī)冷凍克氏原螯蝦并在色澤、體表、肌肉、氣味以及湯汁方面對(duì)其進(jìn)行評(píng)定，結(jié)果如圖1所示。由圖1可見(jiàn)，使用液體冷卻介質(zhì)急速凍結(jié)的克氏原螯蝦在-18 ℃冷凍貯藏30 d后，感官品質(zhì)顯著高于常規(guī)冷凍克氏原螯蝦組(P<0.05)。

綜合精準(zhǔn)度和敏感度兩個(gè)方面，提出了F-measure，它是精準(zhǔn)度和敏感度的調(diào)和平均值，計(jì)算公式如式（5）所示：

在偵查決策過(guò)程中，為了實(shí)現(xiàn)偵查目的，人們往往追求最優(yōu)決策，進(jìn)而根據(jù)最優(yōu)決策來(lái)實(shí)施偵查行為。所謂最優(yōu)決策，是指從全部可行方案中選出的能實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的最優(yōu)方案。但是偵查所面對(duì)的是復(fù)雜多變的刑事案件，且在偵查過(guò)程中存在著偵查人員與犯罪分子之間的活力對(duì)抗，因而偵查最優(yōu)決策往往很難實(shí)現(xiàn)，因而偵查決策大多數(shù)屬于一種滿意原則下的決策。

3.2 CYC2008標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)

圖2給出了在Krogan數(shù)據(jù)集下各種算法的精準(zhǔn)度、敏感度和F-measure。蛋白質(zhì)復(fù)合物標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)采用CYC2008。從圖2可以看出，XGBP算法在三項(xiàng)指標(biāo)中取得良好的效果，精準(zhǔn)度（0.53）在該數(shù)據(jù)集上并未取得很好表現(xiàn)，敏感度（0.6）及F-measure（0.57）均好于其余算法。

圖2 各算法在Krogan數(shù)據(jù)集性能對(duì)比Fig.2 Performance comparison of each algorithm on Krogan dataset

3.3 MIPS標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)

為了進(jìn)一步分析結(jié)果，本節(jié)將使用MIPS標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)來(lái)代替CYC2008標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)。本文在Krogan數(shù)據(jù)集上測(cè)試上述算法，結(jié)果如表4所示。

表4 MIPS標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)上各種方法的復(fù)合物識(shí)別結(jié)果Tab.4 Complex identification result of each algorithmon MIPSlibrary

從表4可看出，XGPB算法正確預(yù)測(cè)出蛋白質(zhì)復(fù)合物的數(shù)量最多（375），在標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)中所預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)復(fù)合物數(shù)量較少，F(xiàn)-measure最高（0.53）。

在DIP數(shù)據(jù)集上測(cè)試上述算法，各項(xiàng)指標(biāo)如圖3所示。XGBP算法與傳統(tǒng)挖掘算法相比較在多個(gè)數(shù)據(jù)集上均取得良好指標(biāo)。

3.4 與監(jiān)督學(xué)習(xí)算法對(duì)比

本節(jié)中，XGBP算法與BN、SVM、RM三種算法在DIP數(shù)據(jù)集上進(jìn)行比較。四種算法均采用MIPS標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)中蛋白質(zhì)復(fù)合物為正樣本用于模型訓(xùn)練。BN、RM、SVM模型參數(shù)分別參照文獻(xiàn)［12-14］中參數(shù)所設(shè)置。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表5。從表5可以看出，與三種監(jiān)督學(xué)習(xí)算法相比，XGBP在精準(zhǔn)度、敏感度、F-measure上均取得最好效果。

圖3 各算法在DIP數(shù)據(jù)集的性能對(duì)比Fig.3 Performance comparison of each algorithm on DIPdataset

表5 MIPS標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)上各監(jiān)督算法的復(fù)合物識(shí)別結(jié)果Tab.5 Complex identification result of each supervised algorithmon MIPSlibrary

4 結(jié)語(yǔ)

針對(duì)目前監(jiān)督學(xué)習(xí)與非監(jiān)督學(xué)習(xí)挖掘算法的不足，本文提出了一種基于XGBoost的搜索算法。該算法結(jié)合了非監(jiān)督學(xué)習(xí)中利用復(fù)合物的結(jié)構(gòu)信息與監(jiān)督學(xué)習(xí)的方法，有效提高了蛋白質(zhì)復(fù)合物挖掘的準(zhǔn)確性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該算法與目前流行的監(jiān)督學(xué)習(xí)算法與非監(jiān)督學(xué)習(xí)算法相比較在F-measure上取得較好的效果。但與傳統(tǒng)非監(jiān)督學(xué)習(xí)算法相比，在精準(zhǔn)度上還有待提高，下一步工作將以此為方向，進(jìn)一步完善該算法。