高頻振蕩通氣治療成人ARDS效果的Meta分析

王國強 ，吳雨晨 ，*，姜變通 ，張志剛 ，，張彩云 ，，李 斌 ，岳偉崗 ，田金徽

（1.蘭州大學第一醫院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學護理學院，甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學循證醫學與臨床轉化重點實驗室，甘肅 蘭州 730000）

急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）是一種較常見的內科急危重癥[1]，常見原因有嚴重感染、創傷、休克、誤吸、重癥急性胰腺炎、大面積燒傷等[2]，以嚴重呼吸窘迫、頑固性低氧血癥為臨床特征[3]。ARDS晚期患者常合并多器官功能障礙，甚至演變為多器官功能衰竭，病情兇險，預后差，病死率高達60%[4]。機械通氣作為ARDS最重要的通氣支持手段，能夠在一定程度上降低ARDS死亡率[5]。機械通氣本身也可引起呼吸機相關性肺損傷，主要包括氣壓傷、容積傷等[6]。因此，提供有效的呼吸支持是降低病死率的關鍵[7]。高頻振蕩通氣（High Frequency Oscillatory Ventilation，HFOV）是一種獨特的機械通氣模式，它利用非常規的氣體交換機制在極低潮氣量和高頻率下通氣，這使其成為預防ARDS患者出現呼吸機所致肺損傷的潛在理想模式[8]。近年來，高頻振蕩通氣應用于急性呼吸窘迫綜合征的臨床意義及安全性已經在很多實驗中探究過，盡管HFOV在理論上具有令人信服的生理學依據和實驗數據，實現了肺保護性通氣模式的目標，并且對于治療成人ARDS似乎是理想的[7-8]，但是，大型隨機對照實驗沒有監測到HFOV對患者存活狀況的改善，對于高頻振蕩通氣降低病死率及不增加不良事件的發生仍存在爭議。因此，本研究旨在探索HFOV與傳統機械通氣（Conventional Mechanical Ventilation，CMV）相比，能否降低成人急性呼吸窘迫綜合征患者的28、30天死亡率，以及是否會增加人工通氣的相關風險。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

全面檢索 The Cochrane Library、PubMed、Embase、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學數據庫（CBM）、維普網（VIP）、萬方數據庫等，搜索國內外至今發表的有關HFOV與CMV作用于成人ARDS的隨機對照臨床實驗研究文獻，檢索時間為建庫至 2019年10月27日。檢索關鍵詞或字段“acute respiratory distress syndrome”“acute lung injury”“high-frequency oscillatory ventilation”“conventional mechanical ventilation”“急性呼吸窘迫綜合征”“急性肺損傷”“高頻振蕩通氣”“常規機械通氣”“隨機”，查閱入選文獻的參考文獻和其他相關的Meta分析。

1.2 篩選

1.2.1 納入標準 研究設計為關于HFOV與CMV的隨機對照實驗；研究對象為年齡≥18歲的ARDS患者；研究報告的結果中，必須包含主要結局指標：病死率。

1.2.2 排除標準 病例報道、動物實驗、綜述、觀察性研究；實驗對象涉及兒童、嬰兒；實驗數據、結果不全或不相關；非中文或英文文獻；重復發表的文獻。

1.3 結局指標

主要結局指標：病死率（28天、30天或60天）；次要結局指標：低氧血癥、氣壓傷、酸中毒、血流動力學紊亂、機械通氣時間及ICU住院時間。

1.4 文獻篩選和資料提取

兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在去重和排除明顯不符合納入標準的研究后，對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，以確定是否符合納入標準。如有分歧，通過討論或由第三位研究者決定該研究是否被納入。提取資料包括：（1）該研究的基本信息：作者姓名、發表年份、國別、樣本量、單一或多中心研究、ARDS患者的納入標準等；（2）研究特征：研究對象的一般人口學特征、研究時間、基線可比性、研究目的、研究結果等；（3）主要結局指標和次要結局指標。

1.5 納入研究的質量評價

由兩位研究者根據5.1.0版Cochrane系統評價手冊推薦的針對RCT的偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價，不一致的地方由第三位評價員介入并通過討論達成一致。主要評價內容包括隨機分配方案的產生、隨機分配方案是否隱藏、盲法、結果數據報告的完整性、是否選擇性報告研究結果和其他偏倚風險來源。由另外兩名研究員采用GRADE pro 3.6軟件對納入研究的證據質量等級進行評價，一名研究員解答疑惑并進行最終決策。根據GRADE Handbook提供的分級方法確定HFOV治療效果，然后根據5個降級條件和3個升級條件，全面評估證據質量等級[9]。

1.6 資料分析

綜合運用Review Manager 5.3軟件進行統計學分析，結果若為二分類變量，則采用比值比（OR）與95%可信區間（CI）表示，連續性變量則采用標準化均數差（SMD）及95%CI表示。各研究之間的異質性檢驗采用Cochrane Q檢驗和I2指標（25%～49%代表低異質性，50%～74%代表異質性中等，75%～100%代表高異質性），I2＜50%采用固定效應模型進行Meta分析，反之采用隨機效應模型進行Meta分析，異質性檢驗P＜0.1，假設檢驗P＜0.05，同時繪制漏斗圖評價文獻發表偏倚。

2 Meta分析結果

2.1 文獻檢索結果

初檢文獻1 364篇，經兩位評價員獨立逐層篩選，并交叉核對達成一致后，最終納入10篇RCT文章[10-19]，2 420例患者，其中高頻通氣組1 222例，傳統機械通氣組1 198例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價

共納入 10 篇 RCT，中文 2 篇[14，18]，英文 8 篇[10-13，15-17，19]，多中心RCT研究6篇[10-11，13，15-17]。所有研究對干預方法均有描述，且都有明確的結局指標，納入文獻的總體特征和每篇文獻的基線情況見表1。

納入的10篇文獻中，9篇[10-17，19]隨機方法為計算機隨機序列產生，1 篇[18]隨機方法不清楚；8 篇[10-13，15-17，19]采用分配隱藏，2篇[14，18]不清楚；6 篇[10-12，15-17]采用盲法，2 篇[13，18]為非盲法，2 篇[14，19]不清楚；10篇[10-19]文獻結果數據完整，無失訪或退出，Bollen和Fe-rguson實驗由于早期終止，故偏倚存在高風險，其余8篇[10，12-15，17-19]均無選擇性報告研究結果；9篇[10-18]文獻其他偏倚來源不清楚。納入研究的偏倚風險見圖2、3。本研究納入文獻均為RCT，對RCT研究GRADE軟件系統默認為最高級別證據。因此，所有升級條件默認為不加分。研究發現，僅病死率（28、30天）證據質量為高級，其余結局指標質量等級均為中級（見表2）。

表1 納入文獻資料概況

圖2 納入研究的偏倚風險項目判斷

2.3 效果評價

圖3 納入研究偏倚項目比例

2.3.1 HFOV對ARDS患者病死率的影響 10篇隨機對照實驗中共有1篇[10]記錄了患者60天死亡率，其余9篇[11-19]記錄了患者28、30天死亡率，以觀察天數分亞組討論，總樣本量2 420人，異質性檢驗（P=0.003，I2=66%）后采用隨機效應模型分析，效應值為OR=1.04，95%CI（0.72-1.49），P=0.85，說明與CMV相比，HFOV在降低ARDS患者死亡率方面并未顯示出明顯優勢，差異無顯著性（見圖4）。

2.3.2 HFOV對ARDS患者并發癥的影響 7篇文獻[10-11，13-16，19]觀察了患者氣壓傷發生率，總樣本量1 783人，異質性檢驗（P=0.67，I2=0%）后采用固定效應模型，效應值為OR=1.18，95%CI（0.80-1.74），P=0.40；5 篇文獻[10-11，13，15，19]觀察了患者低氧血癥發生率，總樣本量952人，異質性檢驗（P=0.57，I2=0%）后采用固定效應模型，效應值為 OR=0.55，95%CI（0.35-0.88），P=0.01；3篇文獻[10-11，15]觀察了患者酸中毒發生率，總樣本量757人，異質性檢驗（P=0.38，I2=0%）后采用固定效應模型，效應值為OR=0.88，95%CI（0.42-1.88），P=0.75；5 篇文獻[10-11，15-16，19]報道了患者血流動力學變化，總樣本量1 622人，異質性檢驗（P=0.14，I2=42%）后采用固定效應模型，效應值為OR=1.16，95%CI（0.91-1.48），P=0.24。以上結果顯示，HFOV能降低ARDS機械通氣患者低氧血癥發生率，且并不會增加ARDS機械通氣患者氣壓傷、酸中毒及血流動力學紊亂發生率（見圖5）。

表2 HFOV對成人ARDS治療效果的GRADE證據概要

圖4 高頻振蕩通氣對ARDS患者病死率的影響

2.3.3 HFOV對ARDS患者機械通氣時間和住院時間的影響7篇文獻[10-11，13-17]記錄了患者機械通氣時間，總樣本量 2 261人，異質性檢驗（P=0.86，I2=0%）后采用固定效應模型，效應值為SMD=0.1，95%CI（0.02-0.18），P=0.02；5篇文獻[11，13，15-17]記錄了患者ICU住院時間，總樣本量2 077人，異質性檢驗（P=0.21，I2=32%）后采用固定效應模型，效應值為SMD=0.01，95%C（I-0.08-0.09），P=0.89。以上結果顯示，HFOV并不會增加ARDS機械通氣患者ICU住院時間，并可能減少其機械通氣時間，差異有顯著性（見圖6）。

2.4 漏斗圖結果分析

根據漏斗圖的原理，各研究間存在發表偏倚，但這種偏倚在允許范圍內，納入文獻的發表偏倚評價見圖7。

3 討論

高頻振蕩通氣作為一種新的通氣模式，具有高頻率、小潮氣量、高平均氣道壓的特點，近20年來廣泛應用于新生兒科，被證實對新生兒呼吸窘迫綜合征有很好的療效[20]。1977年，Fort P等[21]第一次將HFOV應用于17例CMV治療無效的成年ARDS患者后發現，早期應用HFOV能發揮更好的效果。此后關于HFOV作為常規機械通氣失敗后的補救措施的研究便層出不窮，現已成為成人ARDS的常見治療方法。本研究應用Cochrane系統評價方法，對其安全性和有效性進行客觀評價。

圖5 高頻振蕩通氣對ARDS患者并發癥發生率的影響

圖6 高頻振蕩通氣對ARDS患者機械通氣時間和住院時間的影響

圖7 納入文獻的發表偏倚漏斗圖

3.1 HFOV治療ARDS的安全性分析

此次Meta分析了10項隨機對照實驗，評估HFOV與CMV治療成人ARDS的死亡率和不良反應發生率。研究結果顯示，二者死亡率沒有任何差異，早期HFOV支持治療并未降低成人ARDS患者的30天死亡率，但將Derdak S等[10]2002年的研究中60天死亡數納入后，HFOV在降低ARDS機械通氣患者死亡率方面則表現出一定優勢。Sud等[22]2010年的結果顯示，高頻振蕩通氣能顯著降低成人和兒童ARDS患者病死率，與本研究結果不一致的可能原因有：（1）本次研究納入的研究對象為年齡≥18歲的成人ARDS患者；（2）本次研究既有多中心的大樣本研究，又有單中心的小樣本研究；（3）納入研究的HFOV組和CMV組患者接受了不同劑量的咪達唑侖、神經肌肉阻滯劑、血管活性藥物等治療[13-14，19]，這也可能成為影響死亡率的因素；（4）研究中早期高頻振蕩通氣實施的時間和方案不完全一致。這些原因使得HFOV理論上的優勢沒能體現在實際應用中。

3.2 HFOV對ARDS的有效性分析

3.2.1 并發癥治療情況分析 現有數據顯示，與CMV相比，HFOV應用于ARDS機械通氣患者時的并發癥主要有低氧血癥、氣壓傷、血流動力學紊亂及酸中毒等。研究發現，氣壓傷、血流動力學紊亂及酸中毒發生率差異無顯著性，僅低氧血癥發生率有顯著性差異，早期行HFOV可降低ARDS機械通氣患者低氧血癥發生率。這與某些學者提出的，針對ARDS患者難以糾正的低氧血癥，使用HFOV是最佳選擇不謀而合[23-24]，可能是因為HFOV潮氣量小于解剖死腔量，每次通氣時，造成的氣道峰壓低不會損傷已受損的肺泡和健存肺泡[24]，減少進一步肺損傷；HFOV能夠維持一個較高水平的平均氣道壓，使肺內功能殘氣量增加，從而使先前處于重力依賴區的不張肺泡和因疾病損傷引起的塌陷肺泡重新張開，進而改善氧合、提高氧分壓[25]。常頻機械通氣時，對于不能改善氧合的患者需要設置高濃度氧，由于長期處于高濃度氧狀態，易導致氧中毒負面效應。而HFOV能夠減少氧中毒的發生，這是因為使用HFOV時，在較短時間內就能夠改善患者氧合而降低氧濃度。與CMV相比，HFOV治療ARDS時，氣壓傷、血流動力學紊亂及酸中毒發生率差異無顯著性，并不增加氣壓傷發生率，這與以前的薈萃分析[26]結果不同。

3.2.2 對機械通氣時間的影響 10篇隨機對照實驗中有7篇[10-11，13-17]觀察記錄了患者機械通氣時間。結果顯示，HFOV有助于降低ARDS機械通氣患者的機械通氣時間，差異有顯著性。溫迪等的研究指出，與CMV相比，HFOV治療ARDS，有延長機械通氣時間的趨勢[27-29]。Girard T D[29]認為，由于人機對抗的原因，使用鎮靜劑和肌松藥物導致HFOV應用于ARDS時機械通氣時間延長。4篇研究[15-17，19]提到，HFOV組使用鎮靜劑和肌松藥物的劑量比CMV組大，但沒有做具體對比研究，這也可能是影響兩組呼吸機使用時間的原因。

3.3 本研究的局限性

（1）納入各研究間存在異質性，并非所有研究均報告了本次Meta分析關注的結局指標，從而導致Meta分析納入樣本量偏少；（2）文獻中各研究間高頻振蕩通氣的實施時間和參數設置不盡相同，這些均可能使Meta分析結果產生偏倚，從而影響分析結果的可靠性；（3）納入的高質量文獻較少，且研究時間跨度大（2002—2016年），期間醫療水平發生了顯著變化，從而引起相應的研究偏倚。

4 結語

綜上所述，與CMV相比較，HFOV雖并未顯著降低成人ARDS患者病死率，但可顯著降低低氧血癥發生率、縮短機械通氣時間，且不會增加并發癥發生率。所以，尚需同期大樣本、多中心、隨機臨床對照研究，以證明HFOV不應僅作為CMV失敗的補救手段，而應成為成人ARDS患者機械通氣的首選模式。