小兒豉翹清熱顆粒對(duì)比利巴韋林治療小兒急性上呼吸道感染的Meta分析

馬延寧，胡思源*，仇雅朋，張嬋嬋，李昌龍，金勇

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193；2.濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，江蘇 泰州 225300)

急性上呼吸道感染是鼻腔、咽或喉部急性炎癥的總稱[1]，可發(fā)生在兒童的任何年齡段，年均感染5～7次，其中90%以上的感染源是病毒，臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)知程度存在不足，治療上存在盲目用藥、重復(fù)用藥或過多使用抗菌藥物和抗病毒藥物等現(xiàn)象，濫用藥物導(dǎo)致的危害甚于疾病本身[2]。中醫(yī)學(xué)將本病歸屬于“感冒”范疇，小兒豉翹清熱顆粒為濟(jì)川藥業(yè)有限公司生產(chǎn)上市的一種治療小兒風(fēng)熱感冒的中成藥，大量文獻(xiàn)報(bào)道了本品對(duì)小兒急性上呼吸道感染具有較好療效。本研究選擇以利巴韋林顆粒為對(duì)照，系統(tǒng)評(píng)價(jià)小兒豉翹清熱顆粒退熱的綜合療效和對(duì)癥療效，以期為臨床實(shí)踐提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；診斷為急性上呼吸道感染的患兒；僅限中文和英文文獻(xiàn)；干預(yù)措施，試驗(yàn)組為小兒豉翹清熱顆粒，對(duì)照組為利巴韋林顆粒；結(jié)局指標(biāo)，3天退熱療效的總有效率必備，可有完全退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、咽痛消失時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生情況等；

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；合并其他對(duì)疾病有治療作用的藥物；試驗(yàn)設(shè)計(jì)或統(tǒng)計(jì)有明顯錯(cuò)誤；非臨床試驗(yàn)；無法提取資料的文獻(xiàn)。

1.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

有效：治療3天后患兒體溫恢復(fù)正常，臨床癥狀有所改善。

1.3 文獻(xiàn)檢索

中文檢索詞為“小兒豉翹清熱顆粒”“利巴韋林(病毒唑)”“上呼吸道感染(普通感冒)”“小兒(兒童)”，檢索數(shù)據(jù)庫為中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫；英文檢索詞為“ChiqiaoQingre”“ribavirin”“upper respiratory infection(AURI)”“common cold”“child”“adolescent”，檢索數(shù)據(jù)庫為Pubmed、Embase、Cochrane Library。中文檢索式：小兒豉翹清熱顆粒*利巴韋林*上呼吸道感染(普通感冒)*小兒(兒童)。英文檢索式：ChiqiaoQingre * Ribavirin * acute upper respiratory infection(common cold)* child(adolescent)。檢索時(shí)間從2009年到2019年7月。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用NoteExpress軟件進(jìn)行文獻(xiàn)的查重和篩選，2位評(píng)價(jià)員根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立地篩選文獻(xiàn)、交叉核對(duì)，對(duì)于分歧，由第三方參與討論決定。提取的資料為第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本數(shù)、干預(yù)措施(用法用量)、基線特征(病程、性別比例、年齡)、療程、結(jié)局指標(biāo)(退熱療效的總有效率、完全退熱時(shí)間(h)、咳嗽消失時(shí)間(h)、咽痛消失時(shí)間(h)、不良反應(yīng)發(fā)生情況)。采用Cochrane手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[3]，對(duì)納入的RCT進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan5.3進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)為效應(yīng)值，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI為效應(yīng)值。合并各項(xiàng)研究結(jié)果前，采用χ2檢驗(yàn)，進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P≥0.1且I2≤50%，認(rèn)為研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。明顯異質(zhì)性的文獻(xiàn)，采用亞組分析或敏感性分析，或僅描述性分析。Meta分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

按檢索策略收集資料，共獲得文獻(xiàn)136篇，其中中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)檢出54篇，萬方數(shù)據(jù)庫(WF)檢出40篇，維普數(shù)據(jù)庫(VIP)檢出19篇，中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(CBM)檢出23篇，Pubmed、Embase、Cochrane Library均未檢索出相關(guān)研究。最終納入文獻(xiàn)10篇，均為中文文獻(xiàn)。篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

見表1。

表1 納入研究的基本特征

注：①總有效率；②完全退熱時(shí)間；③咳嗽消失時(shí)間；④咽痛消失時(shí)間；⑤不良反應(yīng)。

2.3 研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

見表2。

表2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析

2.4.1 退熱療效總有效率 共納入10個(gè)RCT[4-13]，包括1 250例患兒。固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，小兒豉翹清熱顆粒組退熱療效總有效率高于對(duì)照組利巴韋林顆粒[RR=1.25，95%CI(1.18，1.32，P<0.000 01]，其RD及其95%CI為0.17(0.13，0.22)。見圖2。

圖2 退熱療效總有效率的Meta分析

2.4.2 完全退熱時(shí)間 共8項(xiàng)研究[5-12]報(bào)告了完全退熱時(shí)間，經(jīng)異質(zhì)性分析，研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，其效應(yīng)值MD及95%CI為-15.90(-20.44，-11.37)；考慮存在高度異質(zhì)性，采用逐一排除法，進(jìn)行敏感性分析，在排除2篇文獻(xiàn)[8-9]后，Q檢驗(yàn)及I2顯示，研究間無異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，小兒豉翹清熱顆粒的完全退熱時(shí)間少于對(duì)照組利巴韋林顆粒[MD=-19.58，95%CI(-20.6，-18.55)，P<0.000 01]，見圖3。

圖3 完全退熱時(shí)間的Meta分析

2.4.3 咳嗽消失時(shí)間 納入2項(xiàng)研究[10-11]，共312例患兒，固定效應(yīng)模型(P=1.0，I2=0%)分析結(jié)果顯示，小兒豉翹清熱顆粒的咳嗽消失時(shí)間少于對(duì)照組利巴韋林顆粒[MD=-27.36，95%CI(-34.49，-20.23)]。

2.4.4 咽痛消失時(shí)間 納入3項(xiàng)研究[7，10-11]，研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，其MD及95%CI為-20.79[-40.28，-1.29]；敏感性分析，排除1篇文獻(xiàn)[7]后，研究間無異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，小兒豉翹清熱顆粒的咽痛消失時(shí)間少于對(duì)照組利巴韋林顆粒[MD=-29.24，95%CI(-33.39，-25.09)，P<0.000 01]。

圖4 咽痛消失時(shí)間的Meta分析

2.5 安全性評(píng)價(jià)

共有5項(xiàng)研究[7，9-10，12-13]報(bào)告了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，納入患兒614例。其中小兒豉翹清熱顆粒組6例(1.9%)，表現(xiàn)為胃腸不適、多汗；對(duì)照組12例(3.9%)，表現(xiàn)為胃腸不適、皮疹、多汗。未報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.6 發(fā)表偏倚

對(duì)退熱療效的總有效率繪制漏斗圖，進(jìn)行發(fā)表偏移分析。漏斗圖顯示分布不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖5。

圖5 總有效率的漏斗圖

3 討論

小兒急性上呼吸道感染通常是一種急性、自限性的病毒性上呼吸疾病，多有不同程度的發(fā)熱、鼻塞流涕、咳嗽、咽喉腫痛、頭痛等癥狀。嬰幼兒中，普通感冒的癥狀通常在第2～3天達(dá)到高峰，然后在10～14天逐漸改善，兒童或青少年則5～7天內(nèi)會(huì)得到改善[14-15]，且發(fā)熱往往是引起兒童不適和家長最為關(guān)心的主要癥狀，故選擇3天退熱療效的總有效率為重要的結(jié)局指標(biāo)。利巴韋林是一種廣譜強(qiáng)效的抗病毒藥物，主要由核苷轉(zhuǎn)運(yùn)，干擾病毒的RNA和DNA合成，國內(nèi)用于治療多種病毒感染[16]。小兒豉翹清熱顆粒處方來源于全國著名老中醫(yī)、兒科專家李少川教授，本品由連翹、淡豆豉、薄荷、荊芥、梔子(炒)、大黃、青蒿、赤芍、檳榔、厚樸、黃芩、半夏、柴胡、甘草組成，具有疏風(fēng)解表、清熱導(dǎo)滯之功效。主要用于小兒風(fēng)熱感冒挾滯證，癥見發(fā)熱咳嗽，鼻塞流涕，咽紅腫痛，納呆口渴，脘腹脹滿，便秘或大便酸臭，溲黃，臨床應(yīng)用廣泛。前期藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)酵母引起的大鼠發(fā)熱和消毒牛奶所引起的家兔非感染性發(fā)熱，也均有解熱作用，并能增加便秘小鼠的排便數(shù)量，降低醋酸引起的小鼠扭體次數(shù)，提高小鼠水浴甩尾的痛閾值。

本次Meta分析，納入近十年關(guān)于小兒豉翹清熱顆粒治療小兒急性上呼吸道感染的RCT，共1 250例患兒，其Meta分析結(jié)果表明，小兒豉翹清熱顆粒在退熱綜合總有效率、完全退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、咽痛消失時(shí)間方面均優(yōu)于對(duì)照組利巴韋林顆粒。完全退熱時(shí)間的Meta分析中，8篇研究報(bào)告了結(jié)局指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)研究間具有較大異質(zhì)性，敏感性分析，排除2篇文獻(xiàn)后，研究間異質(zhì)性可忽略，兩種分析結(jié)果一致，均顯示試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性可能來源于體溫監(jiān)測(cè)間隔的不同或納入人群發(fā)熱嚴(yán)重程度的不同，但文獻(xiàn)中未詳細(xì)報(bào)告設(shè)計(jì)時(shí)點(diǎn)。安全性分析結(jié)果顯示，兩組的不良反應(yīng)有胃腸道不適、多汗、皮疹，但無嚴(yán)重不良反應(yīng)，且對(duì)照組不良反應(yīng)例數(shù)明顯多于小兒豉翹清熱顆粒組。

本次Meta分析的局限性：①納入的文獻(xiàn)僅10篇，數(shù)量較少，所有文獻(xiàn)均未報(bào)告樣本量估算的方法；②10篇文獻(xiàn)中僅2篇描述了隨機(jī)產(chǎn)生的方法，其余僅提及隨機(jī)，分配隱藏的方法、盲法實(shí)施均未具體描述，僅1篇文獻(xiàn)描述了脫落情況，導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)偏倚無法全面評(píng)估；③全部研究均未描述體溫監(jiān)測(cè)時(shí)點(diǎn)以及療程結(jié)束后的隨訪時(shí)點(diǎn)；④多數(shù)文獻(xiàn)基線情況描述不全，對(duì)普通感冒癥狀(如發(fā)熱、咳嗽、咽痛、鼻塞流涕)嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)，未詳細(xì)描述。

綜上可以認(rèn)為，小兒豉翹清熱顆粒治療小兒急性上呼吸道感染療效優(yōu)于利巴韋林顆粒，且安全性良好，但仍需要高質(zhì)量文獻(xiàn)予以驗(yàn)證。